重磅 | 《新英格兰医学杂志》:三代靶向药用于术后辅助治疗,复发风险下降80%!

2020
09/24

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疾病分期越晚,患者使用靶向药的潜在获益越大。

文|菠萝

当靶向药加入辅助治疗

9月19日,《新英格兰医学杂志》发表重磅论文,公布了众人期待的代号为ADAURA的国际III期临床研究数据。结果显示,携带EGFR突变的早中期肺癌患者使用奥希替尼,疾病复发或死亡的风险下降了近80%!

这是首个三代EGFR靶向药用于辅助治疗的大型研究,招募了来自全球五大洲284个中心的682例患者,实现了真正的国际化,结果也更具有普适性。因为治疗效果太好,试验提前2年揭盲,所以现在公布了结果。

值得一提的是,中国研究者在其中承担了核心角色,全国30多家医院的研究者,150多位患者共同参与;论文第一作者是肺癌大咖吴一龙教授,著名的赫捷院士和陆舜教授也都是重要作者。

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对中国肺癌患者而言,靶向药奥希替尼(商品名:泰瑞沙)早已经家喻户晓。它是针对EGFR突变患者的第三代靶向药物,效果显著优于第一代药物,已经获批用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

经常有人问,如果是早中期的患者,检测发现携带EGFR突变,能不能用这个靶向药呢?

这是个很好的问题。

首先,对于早中期患者而言,最主要的治疗手段通常是手术。如果手术能做到完整切除,一部分患者只需靠这个就能实现临床治愈,尤其是I期的患者。

但对于更多的患者(尤其是II期和III期)而言,即使手术看起来成功,肉眼已经看不到肿瘤,但身体某个角落可能依然还会藏匿着个别残留癌细胞,一段时间后可能会导致复发。

咋办呢?

用辅助治疗。

一般来说,“辅助治疗”是指患者手术后使用的后续疗法。对于早中期的非小细胞肺癌患者,目前最常见的辅助疗法是化疗。

手术后的化疗能提高部分患者的生存率,但却并不令人满意。一方面,生存率提高并不多,一半以上的患者依然会复发,对于IIIA期患者,复发率高达70%以上。另一方面,化疗毒副作用显著,患者依从性差。

由于奥希替尼在晚期EGFR突变患者中的效果远好于化疗,有人就想:对于EGFR突变的早中期肺癌患者,是不是也应该用奥希替尼,把它加入辅助治疗的方案?

可以分为两种情况:

  • 如果患者本来不做化疗(比如多数IB期患者),那就单独用奥希替尼。

  • 如果患者本来要做化疗(比如多数II-IIIA期患者),那就先化疗,再用奥希替尼。

这就是本次研究的设计方案:全球600多位早中期的非小细胞肺癌患者,在接受了成功手术后(其中60%后续接受了化疗),一半用奥希替尼,一半用安慰剂,来检验奥希替尼的效果。

效果如何呢?

三个字:非!常!好!

结果显示,无论患者用不用化疗,把奥希替尼加入辅助方案,都会给患者带来显著获益。使用靶向药的患者,无进展生存期显著延长。

在两年的时候,奥希替尼组高达89%的患者还活着,而且疾病没有进展,而对照组只有52%。

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不同患者获益不同

如果把患者再仔细分一下,会发现不同的患者从靶向药的获益程度是不同的。

第一,疾病分期越晚,患者使用靶向药的潜在获益越大。

比较在两年的无进展存活率:

  • IB期患者,奥希替尼组88%,对照组71%。

  • II期患者,奥希替尼组91%,对照组56%。

  • IIIA期患者,奥希替尼组88%,对照组32%。

大家能看出,随着疾病越来越严重,对照组(手术+传统辅助治疗)的复发率越来越高,无进展生存患者比例越来越低,从71%降到32%。但奥希替尼组却没有变化,无论什么阶段患者,两年无进展生存的比例都维持在88%~91%。

也就是说,疾病越严重,奥希替尼组和对照组的差距就越大,患者使用靶向药,IB期相差17%,II期相差35%,IIIA期差了56%!

使用奥希替尼后,IB期患者复发或死亡的风险下降了61%,而IIIA期的患者风险则下降了高达88%!

这对于以往复发概率很高的II期和IIIA期非小细胞肺癌患者,无疑是个巨大的利好消息。

第二,不同的EGFR敏感突变亚型患者获益不同。

EGFR敏感突变有两大类:“19号外显子缺失突变”和“21号外显子L858R突变”。

虽然两类患者都能从奥希替尼获益,但两者的获益是不同的。19号外显子缺失突变患者的疾病复发或死亡的风险下降了88%,而21号外显子L858R突变患者风险则下降了69%。

很多EGFR靶向药的研究中,19号外显子缺失突变患者的受益都更大,这次也不例外。

有效控制脑转移

这次研究结果还有个很大的亮点,就是对脑转移的控制。

EGFR突变的肺癌患者容易发生脑转移,这和肿瘤的生物学特性有关。一旦出现脑转移,生活质量和生存时间都会受到很大影响。

因此,对于接受完手术的早中期患者,如何用药物避免出现脑转移是个重要目标。

很遗憾,无论是用化疗,还是用第一代的EGFR靶向药物,对于脑转移的控制效果都不好。而奥希替尼这个药物进入脑部的能力比一代靶向药好很多,因此被给予厚望。

结果没让人失望!

对照组中,有大约10%的患者出现了脑转移复发,而使用奥希替尼的患者中,这个比例只有1%。奥希替尼把脑转移复发或死亡的风险降低了80%以上!

整体来看,高达98%的早中期肺癌患者,在两年的时候都没有出现脑部的复发,这是令人鼓舞的。

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对于辅助治疗药物,对安全性的要求也比较高,因为患者通常需要长时间使用。对于EGFR靶向药物而言,一般研究都使用了至少两年。

奥希替尼也是有副作用的,最常见的副作用是腹泻,皮肤干燥等,但好在一般都不严重。

整体来看,作为辅助治疗药物,奥希替尼安全性是可控的。最直接的证据,就是本次研究中患者使用靶向药物长达3年,而且很少有患者需要停药或者减量;这就直观地证明了它的安全性。

未来的期待

这次的ADAURA临床试验数据,可以说是惊艳的,尤其是对于脑转移的控制。我相信很快它就会被批准上市,让一些患者尽快获益。

最快影响到的,应该是那些无法耐受或不想化疗的患者。

目前II-IIIA期患者术后会推荐辅助化疗,但有些人由于身体状态或个人选择没有做,只能干等。这次研究发现,没有化疗的患者,使用奥希替尼也能显著获益,所以终于有了新的选择。

可以预见,这项研究对于基因检测公司也是利好消息,因为肯定会推动早中期非小细胞肺癌患者的基因检测。以前一般只推荐晚期患者做基因检测,因为从靶向药获益明确。如果奥希替尼在早中期肺癌患者中获批,那患者使用之前,也必须做基因检测。

目前最大的悬念,那就是患者总生存期的比较。也就是问:奥希替尼到底能不能让患者活得更久?

对于EGFR敏感突变的晚期患者,以往临床研究已经告诉我们,答案是明确的“是”。那早中期患者是否也这样呢?

对于任何抗癌药,延长患者生存期都是黄金标准。以往一代EGFR靶向药用于辅助治疗的时候,虽然延长了无进展生存期,但总生存却没有显著差异。现在轮到了奥希替尼,这个答案会直接决定奥希替尼到底能不能被广泛接纳,成为这些患者辅助治疗黄金标准疗法。

目前还不知道答案。根据试验设计,要获得这个数据,估计还得等待3年以上。好在研究者会每年公布和更新总生存的数据,让患者选择时有更充分的依据。

我个人的感觉是比较乐观。一方面是因为无进展生存期改善接近80%,而且对各处转移,尤其脑转移控制良好。这些都有利于获得生存优势。另一方面是目前已经有些趋势苗头,比如研究到目前一共有29人去世,其中20人在对照组,而9人在奥希替尼。

当然,这只是我的猜测,真实情况怎么样,我们只能拭目以待。

除此之外,还有很多科学问题需要后续研究来解答,比如:

  • 奥希替尼用于辅助治疗,出现耐药的机制是什么?

  • 患者耐药后应该换什么药?化疗?靶向药?还是免疫药?

  • 如果患者使用了放疗,奥希替尼是否还同样有效?

  • 奥希替尼用多久最好?两年?三年?还是尽量长?

最后一个现实问题是费用。

靶向药或免疫药用于辅助治疗,最大的挑战之一就是“经济毒性”。

按照目前这个辅助治疗方案,患者需要使用奥希替尼长达3年。对绝大多数家庭来说,长期使用带来的经济负担会是个很大问题。无论是新的赠药模式,还是后续医保谈判结果,都将对医生和患者选择药物带来决定性影响。

从经济角度,中国的II-IIIA期患者也可以考虑使用一代靶向药吉非替尼,来做术后辅助治疗。因为便宜很多,而且在代号为ADJUVANT的研究中,它也比化疗更好,显著延长了患者的无进展生存期。

总之,奥希替尼的这项研究给部分早中期肺癌患者带来的全新希望,显著降低了复发和疾病进展风险,在把癌症变成慢性病的路上又迈出了坚实的一步。

希望无论科学研究还是药物费用,后续都能有更多的好消息,更多患者能从中获益。

致敬生命!

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考文献

1. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:158-168

2. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 376:629-640

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn
关键词:
EGFR,靶向,化疗,肺癌,靶向药

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