山东大学：新型人类尿酸盐转运蛋白1抑制剂的发现

前言

尿酸是嘌呤分解代谢的最终产物，在生理上会从尿液中排出。内源性尿酸约占血清总尿酸（SUA）的80％，而其余部分则来自膳食嘌呤。大多数细菌和哺乳动物通过尿酸酶介导的代谢分解尿酸，以提供水溶性尿囊素。但是，人类缺乏尿酸酶，尿酸主要通过肾脏排泄而消除。因此，尿酸的过量生产或肾排泄不充分会引起高尿酸血症，通常血清尿酸水平> 6.8 mg / dL时称为高尿酸血症。高尿酸血症可以是无症状的，但是当SUA浓度超过6.8 mg / dL时，尿酸一钠结晶并沉积在关节或周围组织中，就会导致痛风，痛风是一种严重的疾病，影响全世界数百万人，尤其是成年男性。高尿酸血症还与一系列慢性疾病有关，包括高血压，糖尿病，代谢综合征以及肾脏和心血管疾病等。痛风是一种严重的疾病，影响全世界数百万人，尤其是成年男性。高尿酸血症还与一系列慢性疾病有关，包括高血压，糖尿病，代谢综合征以及肾脏和心血管疾病等。

临床上首选的治疗高尿酸血症的药物是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，例如别嘌醇（1），氧嘌呤（2）和非布索坦（3），这些药物可降低尿酸的合成。但是，由于严重的副作用和耐药性，已有相当一部分患者对XO抑制剂的反应不佳。

人类尿酸盐转运蛋白1（URAT1，由SLC22A12编码）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9，由SLC2A9编码）都参与尿酸盐的重吸收，而高水平的URAT1和GLUT9表达可能会引起高尿酸血症或痛风。针对URAT1，已有四种药物上市，分别是丙磺舒（4），亚砜吡嗪（5），苯溴马隆（6）和莱西那德（7）。因此，URAT1是新型尿酸药物开发的一个非常有潜力的目标。然而，尿酸排泄药物也可能引起副作用，例如，新批准的Lesinurad具有严重的肝肾毒性和对细胞色素P450（CYP）代谢酶的有效抑制作用，因此，仍然迫切需要开发安全，有效和特异性的URAT1抑制剂作为新型降尿酸药。

研究内容

本文作者以Lesinurad为先导化合物，并着手优化其结构以提高安全性和活动性。首先，作者对其进行的结构分析表明，Lesinurad包含三个结构成分，即三唑环（A区），环丙基萘（B区）和含羧基的巯基侧链（C区）。A区的三唑部分是支架部分，能够使药效团以合适的几何构象与目标酶结合。据报道，杂环核心的电子和构象特征上的差异会影响抑制剂与URAT1的结合以及毒性，作者推测Lesinurad的毒性副作用来源于其溴化三唑部分。

然而，在迄今为止报道的工作中，并没有基于Lesinurad溴化三唑部分的结构研究，因此在A区仍有很大的研究空间，于是基于Lesinurad，作者对其进行了优化。

经过一系列的构效关系讨论，作者优化得到活性最佳的化合物44、54和83。

针对这三个优选化合物，作者进一步进行了小鼠体内尿酸水平测试、激酶活性测试、细胞色素P450抑制活性研究、生物利用度研究。

进一步的动物血浆尿酸浓度研究表明化合物44优于阳性Lesinurad。

参考文献

Tong Zhao. NovelHuman Urate Transporter 1 Inhibitors as Hypouricemic Drug Candidates withFavorable Druggability. J.Med.Chem. 2020 (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00223)