代偿期肝硬化患者可以用聚乙二醇干扰素α治疗追求更好结局吗？

编者按：代偿期乙型肝炎肝硬化患者迫切需要进行抗病毒治疗，以延缓其疾病进展。研究证实代偿期肝硬化患者进展为失代偿期肝硬化的年发生率为3-5%/年，失代偿期肝硬化患者5年生存率仅为14%-35%。如果乙肝肝硬化患者不及时通过抗病毒治疗减轻组织学进展程度，将会大大提高其肝癌和死亡风险。

我们知道聚乙二醇干扰素α在临床治愈和预防肝癌方面均显著优于核苷类药物。那对于肝硬化这类肝癌风险较高的患者，是否也能通过聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗来追求临床治愈以及更好地改善远期结局呢？

失代偿期肝硬化是PEG IFNα治疗的禁忌症，但代偿期肝硬化并不是。2019年中国《慢性乙型肝炎防治指南》明确推荐对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者可采用PEG IFNα治疗，但需密切监测相关不良反应。以往有研究证实PEG IFNα治疗可显著提升代偿期肝硬化患者的疗效，对于疾病缓解程度显著优于核苷类药物。肝霖君整理了（PEG）IFNα可用于治疗代偿期乙肝肝硬化的相关证据。

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[1]指出：非肝硬化HBV感染者的肝癌年发生率为0.5%-1.0%。而肝硬化患者肝癌年发生率可增至3%-6%。以未治疗的慢乙肝（CHB）患者作为对照组的多项研究显示：未治疗的CHB患者5年肝癌累积发生率高达15%左右[2-4]，有肝硬化的甚至高达19.6%[5]。全球每年约有 88.7 万人死于 HBV 感染相关疾病，其中肝硬化死亡占52%。

（PEG）IFNα可显著改善慢乙肝患者肝组织学进展

随着乙肝病程发展，肝脏组织学进展更为严重。肝组织学进展是一个处于发展变化中的病理过程，是慢性肝炎向肝硬化发展的必经之路，改善肝脏组织学进展可阻断CHB患者进展为肝硬化的可能。

来自荷兰的团队开展了一项随机、双盲的全球多中心研究[6]，纳入符合条件的HBeAg阳性CHB患者110例[平均肝炎分数为5.2（1-10分），平均肝纤维化分数为2.6（0-6分），肝硬化占12%]，随机接受PEG IFNα+LAM治疗（n=52）或PEG IFNα+安慰剂治疗（n=58），疗程52周，治疗前和治疗结束分别对受试者进行一次肝活检。结果发现经PEG IFNα治疗，无论患者是否发生HBeAg清除，均能显著改善CHB患者组织学炎症评分(P< 0.001)。

来自于浙江大学附属第一医院和上海复旦大学附属华山医院的一项回顾性研究[7]分析50例接受48周PEG IFNα联合治疗的CHB患者（所有患者基线肝组织活检为S≥ 3，早期肝硬化患者占72%，68.0％的患者的G≥ 3）数据，结果显示联用PEG IFNα治疗后患者肝组织学明显改善（P< 0.0001）。

该单位另一项研究[8]回顾性分析40例接受PEG IFNα和NA联合治疗的CHB患者（70%-90%的患者G/S> 3）。治疗开始后第48周，PEG IFNα和NA联合治疗组的严重炎症和肝纤维化患者的比例显著降低（P< 0.0001）(降低87.5%)。

最新一项来自于解放军总医院第五医学中心的团队发表的研究[9]前瞻性纳入1-12岁的初治HBeAg阴性儿童CHB患者，所有患者ALT> 1.5 ULN，肝纤维化评分≥3（进展期肝纤维化）。所有患者均接受LAM和干扰素α初始联合治疗。该研究中APRI评分结果显示所有患儿在初始联合干扰素α和NA治疗后肝组织学均得到显著改善。

来自于厦门大学附属第一医院的相关研究[10]纳入67例干扰素α治疗的CHB患者（METAVIR评分显示55.1%的患者≥F2期），分别于治疗前和治疗96周后应用肝脏瞬时弹性纤维成像（TE）对肝硬度值进行评估。研究发现IFNα治疗后患者的肝脏硬度值显著降低（9.2 ± 3.7 kPa vs. 7.2 ± 1.9 kPa；P< 0.001）。

我国肝硬化患者中，乙肝肝硬化是最为常见的一类，这与乙肝患者数量大有显著的关系。HBV感染后，首先可能会导致患者肝纤维化，肝纤维化是肝硬化演变时非常重要的阶段[11]。而基于（PEG）IFNα的治疗方案对所有CHB患者（无论是严重组织学进展或肝硬化患者）均可显著改善其肝脏炎症或纤维化情况，若可在CHB患者进入肝硬化或者代偿期肝硬化进入失代偿期之前，及时有效地抗病毒治疗，对肝纤维化情况进行改善，可避免其肝硬化或者肝癌甚至死亡的风险。

NA治疗乙肝肝硬化患者预防肝癌方面疗效差

很多人错误地认为乙肝肝硬化均属于干扰素治疗的禁忌症，从而选择NA治疗。但我们知道，通过NA长期治疗的慢乙肝患者的肝癌发生风险仍然稳定存在，包括乙肝肝硬化患者。

一项韩国的研究[12]纳入接受ETV/TDF治疗的CHB患者3156例，其中肝硬化患者占32.2%。中位随访58.3个月期间，有285例（9.0%）患者发生肝癌，其中肝硬化患者占73.7%。NA治疗5年的累积肝癌发生率仍高达9.3%，前5年和5年后 HCC年发生率并无统计学差异（P = 0.347）。且对研究人群进行mPAGE-B评分，低、中和高风险组前5年和5年后HCC的发生率均无统计学差异（P> 0.05）。泊松回归分析表明，NA抗病毒治疗的持续时间对HCC发生率的总体趋势没有显著影响（调整后的年发病率比为0.85；P = 0.232）。

一项台湾的研究[13]纳入2007年1月至2012年10月于高雄市长贡纪念医院(734例)或中国医科大学医院(663例)接受ETV单药治疗的初治CHB患者1397例。ETV治疗5年的累积肝癌发生率高达9.1%，其中肝硬化患者占507例，肝硬化患者经ETV治疗的前5年和5-10年肝癌年发生率无显著性差异（4.5% vs. 2.3%，P = 0.85）。

广西医科大学第一附属医院的一项研究[14]纳入2004年2月至2019年9月NA治疗的198例乙肝肝硬化患者，中位随访6.0年（1.0-15.3年）。其中肝硬化患者有16.2%进展为肝癌，其 1、3、5、7、9 年肝癌累积发生率分别 0、8.9%、14.3%、18.6%、23.4%，年均发生率为3.1%；32 例肝癌患者中 68.7% 为小肝癌。NA治疗后肝硬化患者的肝癌发生风险仍然很高。

以往多数研究发现NA治疗乙肝失代偿期肝硬化患者可部分延长生存时间，但无法有效降低失代偿期肝硬化患者的肝癌发生风险。

NA药物在慢乙肝患者中应用广泛，并有多项研究表明：NA治疗可以降低CHB患者的肝癌发生风险，但却并不能完全消除。且核苷耐药和复发是乙肝肝硬化患者发生肝癌的独立危险因素。基于此，乙肝肝硬化患者选择更合适的抗病毒治疗方式变得很有必要。

干扰素α治疗代偿期肝硬化患者疗效及远期结局佳

（PEG）IFNα治疗乙肝肝硬化人群还存在争议，临床上的证据也相对较少，但对于代偿期肝硬化患者，（PEG）IFNα治疗的疗效和远期结局确实不错。大可不必因为失代偿期肝硬化是IFNα治疗禁忌症，而让代偿期肝硬化患者也失去获得更佳治疗结局的机会。

一项意大利的研究[15]显示HBsAg和/或HCV抗体阳性的代偿期肝硬化患者接受IFNα治疗后HCC发生风险显著低于未经治疗的患者（风险比为1:3）。

一项日本的研究[5]纳入313例HBV相关代偿期肝硬化患者，94例为干扰素α治疗，其余219例患者未接受治疗。其中治疗3年末，干扰素α治疗组和未治疗组的肝癌累积发生率分别为4.5%和13.3%；5年末的肝癌累积发生率分别为7.0%和19.6%；10年末的肝癌累积发生率分别为17.0%和30.8%。干扰素α治疗组的肝癌累积发生率显著低于无治疗组（P = 0.0124）。

来自解放军总医院第五医学中心的团队发表的研究[16]纳入26例HBeAg阳性的乙肝代偿期肝硬化儿童患者。26例患者经IFNα联合LAM治疗后，HBeAg清除率/血清学转换率、HBsAg清除/血清学转换率、ALT复常率和HBV DNA清除率均随着疗程的延长逐渐升高。其中12、24、36、48周HBsAg清除率分别为0、11.5%、19.2%和19.2%，呈上升趋势（X2 = 8.971，P = 0.006）。且48周治疗过程中无患者因为不良事件的发生而退出研究。

对于成人肝硬化患者，经IFNα治疗1年的HBeAg清除率达50%，远高于非肝硬化患者的29% (P = 0.030)[17]。另一项研究[18]也发现肝硬化患者经PEG IFNα治疗78周后HBV DNA和HBeAg转阴率远高于无肝硬化患者，且两组不良反应发生率相似。

肝霖君有话说

NA治疗不可避免会出现耐药和复发问题，可能导致病情进展和生存率下降，而以往研究发现基于PEG IFNα的治疗方案可更好地规避耐药风险，且可获得良好且持久的应答（相关链接）。基于干扰素α的治疗方案可显著降低代偿期肝硬化患者的肝癌发生风险，且可获得更佳的临床应答。多数研究发现代偿期肝硬化患者不良反应发生情况与非肝硬化患者相似，安全性良好，因此基于PEG IFNα的治疗方案是代偿期肝硬化患者取得良好疗效和改善远期结局的优质选择。我们【临床治愈集结号】今年也收录了两例代偿期肝硬化患者经基于PEG IFNα治疗获得临床治愈并实现组织学改善的病例，供大家参考（相关链接一，相关链接二）。

参考文献：

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[4] Liu K, Choi J, Le A, et al. Tenofovir disoproxil fumarate reduces hepatocellular carcinoma, decompensation and death in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(9): 1037-1048.

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