十年征程高歌猛进 同行同心再谱华章

2020
09/21

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专科有道
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9月18日,胎儿医学专家荟萃上海,共话中国胎儿医学十年发展路。

秋风为笔,秋雨为墨,洋洋洒洒,为谁写诗为谁歌。胎儿医学发展的十年历程,是披荆斩棘、砥砺前行的十年,是守望相助以爱铺路的十年,是硕果累累人才辈出的十年。在这金秋,三百多名从事胎儿医学、产前诊断、遗传学、影像学、儿科学等多个学科的胎儿医学工作者们,以“同行.十年”的名义齐聚上海龙之梦大酒店,热烈庆祝第十届中国胎儿医学大会的隆重召开。

9月18日上午8点,“第十届中国胎儿医学大会”在一段极具历史意义的短片中缓缓拉开帷幕。在这个短片中,胎儿医学领域的多名专家学者(香港中文大学Dennis Lo教授、北京大学第三医院乔杰院士、上海市第一妇婴保健院的段涛教授、孙路明教授、协和医院边旭明教授、协和医学院黄尚志教授、北大医院杨慧霞教授、华西二院的刘兴会教授、朱军教授)录制了精彩的贺词,共同庆祝胎儿医学大会的十年成就。大连市妇幼保健院的于海华主任分享她个人在胎儿医学领域中的成长经历。一幅幅精彩的画卷,一个个熟悉的面孔、一句句诚挚的祝福深深地打动了所有现场来宾。

段涛教授回忆胎儿医学的发展历程。从2010年正式提出建立胎儿医学亚专科,正式将“胎儿也是患者”的理念带入中国,十年来胎儿医学领域的医疗工作者们、将众多先进的产前诊断和宫内治疗技术应用到临床,为我们的患者提供了服务,还成立了胎儿医学学组、编写了亚专科的临床指南,开展了胎儿医学领域的各项研究,为这一学科的发展奠定了坚实的基础。中国胎儿医学大会正是伴随着胎儿医学在中国的生根、发芽,为国内外的同仁们提供了交流和学习的平台。

段涛教授特别提到,一路走来,需要感谢的人很多,但最不能忘记的是今天没有出现在会场的患者们。是患者们对胎儿医学医生的信任、支持和理解,给予了这个学科发展的生机。段涛教授怀着一颗仁爱之心,对患者表达了由衷的感谢。说到动情之处,他一度哽咽。现场响起雷鸣般的掌声,与会者无一不为之动容。

人民卫生出版社总编杜贤教授致贺词。杜贤教授不能莅临现场,但通过现场连线为大会带来了激情洋溢的贺词。他说,十年来,在各位胎儿医学专家带领下,开辟了中国胎儿医学的处女地,取得了带有预见性、创新性、具有划时代意义的思想成果、实践成果、理论成果。十年树木,百年树人。《中国产前诊断杂志(电子版)》,正是伴随着胎儿医学在中国的发展而诞生的专科学术期刊。它将胎儿医学领域的研究形成学术文章,总结出了中国胎儿医学模式、实践和指南。它是国内外胎儿医学领域的重要学术平台,更是无数年轻医生成长的阶梯。

“胎儿强则婴儿强、婴儿强则少年强、少年强则中国强、胎儿强则中国强!”。胎儿医学发展的10年成就在世界平台上奠定了中国的学术地位。今天的总结是为了明天的辉煌。在医学、人文和伦理相融合的背景下,中国胎儿医学事业将会在时代大变局中创造新的辉煌,为全生命周期提供不竭的源泉。

香港中文大学Dennis Lo教授是胎儿游离DNA的发现者、无创产前筛查(NIPT)技术的发明者。本次大会非常荣幸地请到了Dennis Lo教授对NIPT技术的过去、今天和未来发展进行了总结。


基于胎儿DNA片段较母体DNA片段短这一发现,通过母体与胎儿DNA片段测序及富集片段的分析,我们能够发现胎儿在某一条特定染色体上的拷贝数改变。今天我们已经将这一技术在全球产前筛查领域广泛地应用。但胎儿DNA片段为什么比母体DNA片段短呢?这一片段化过程有哪些关键酶参与呢?这些酶所识别哪些特异性的DNA序列呢?


Dennis Lo教授展示了相关的基础研究:用不同类型基因敲除小鼠交配所构建的妊娠小鼠模型,成功地发现了DNASE1、DNASE1L3、DFFB等酶的作用机制和剪切序列特异性。胎儿DNA序列有更多的钝性末端(Jagged ends),有望成为NIPT的检测新靶点。另外,血浆DNA的拓扑学研究还发现线性DNA和环形DNA片段的共同存在,且胎儿DNA和母源DNA的两种形态学分布有明显差异。这些前沿的研究进展向我们展示了血浆DNA这个丰富的宝藏,它将生物学基础研究与临床应用紧紧相连,未来这些研究成果将会孕育出更多有价值的临床诊断技术。

美国胎儿医学基金会主席、纽约西奈山伊坎医学院综合遗传学主任Mark .I.Evens教授通过视频进行了题为“The right answer to the wrong question”的主题演讲。从19世纪70年代的产前诊断取样技术的发明,到80至90年代产前影像学技术的进步,90年代后样本处理技术的发展,再到21世纪实验室能否能够取代临床医生的争论,Mark Evens教授回顾了全球产前诊断技术的进展和筛查诊断理念上的改变。


他强调产前取样技术已经被证明是安全的技术,绒毛活检手术与羊水穿刺的风险相同。不能过度地夸大产前筛查技术的作用,而忽略了产前诊断的必要性。各种严重的罕见疾病的发生率总和远远高于唐氏综合征。如果我们仅仅关注唐氏综合征,将会忽略更高的风险,给社会带来更沉重的经济负担。

来自北京大学第三医院的乔杰院士报告主题为“植入前遗传检测三个十年的精进——建立、应用、高通量、精准、安全”。胚胎发育是个体正常发育的基础,其发育异常导致不良妊娠。因此生殖健康关系我国重大民生需求。
乔院士首先介绍了影响胎儿发育的遗传因素,指出染色体疾病,基因组疾病,单基因疾病使得出生缺陷发生率上升。胚胎植入前遗传学检测作为一级预防阻断遗传病的重要手段,得到广泛的关注与发展。遗传检测术语不断精进,胚胎活检技术不断发展(极体,卵裂球,滋养外胚层,囊胚腔液活检),分子技术不断发展,分辨率不断提高。乔院士介绍PGT从研究到应用其实经历了近三十年的发展,PGT技术基石-PCR技术、胚胎活检技术的发展推动了PGT技术的临床应用。

随着1990年首例PGT婴儿的出生,PGT应用开始进入第一个十年,这也是PGT初步应用的十年。在这个十年期间FISH被用来检测非整倍体和基因易位,PCR被用来筛查单基因病,而CGH技术的研发应用也解决了FISH不能筛查全部染色体非整倍体的缺陷,可以说PGT应用的第一个十年奠定了PGT发展的基石。2000年-2010年是PGT应用的第二个十年,这是高通量的十年,这期间基于SNP-array的karyomapping诊断技术得到广泛应用。2010年-2020年,是走向精准的十年,单细胞测序在PGT领域的应用能同时检测单基因和染色体异常,NGS-PGT在精准医学领域得以拓展。当然新技术发展与争议并存。乔院士指出了目前该领域存在的问题,指出需要规范。最后乔院士介绍了中国辅助生殖的进展,指出各中心都在努力担当,并介绍了成功的PGT案例,为家庭带来福音。

来自山东大学附属生殖医院的陈子江院士报告的主题为“ART与母婴健康——基于出生队列的研究”。陈院士指出辅助生殖技术应用非常广泛,截止2016年,我国大陆已进行90余万周期,ART子代31万余。

ART诸多非生理性暴露因素对母婴健康提出了挑战。陈院士介绍了ART母婴健康研究现状,指出目前研究的局限性在于缺少针对ART设计的背景信息、结局,缺乏生物样本,回顾性设计带来的信息缺失及偏倚。因此辅助生殖出生队列的建立为“试管婴儿”的未来提供最珍贵的证据。

目前国际上已有23个ART队列,其中9个为前瞻性,陈院士介绍了其团队建立的ARTKIDS队列,指出该队列为明确ART技术对母婴健康的影响而建立。随后陈院士从团队研究及国内外研究进展,从先兆流产,前置胎盘,先兆子痫,哺乳及产后抑郁,肿瘤风险方面探讨了ART对母亲的影响;同时也从出生缺陷及子代远期结局(生长发育、代谢、神经系统发育及认知,癌症风险,生殖系统发育)方面探讨ART对子代的影响。

最后陈院士指出目前ART出生队列研究缺乏针对性的顶层设计,多学科队列研究团队,针对性项目支持,成熟的项目管理模式的现状,因此需要凝练目标明确的科学问题,消除壁垒,跨地域跨单位跨学科加强合作,交叉学科平台建设,专项基金支持,缔造生命,创造未来。

来自北京大学第一医院的杨慧霞教授首先带领我们回顾了10年间胎儿医学从无到有的发展历程。从20世纪70-80年代起,胎儿被视为独立的病人,自此,国内胎儿医学中心陆续建立,开始了胎儿治疗的探索,在多学科的合作下,逐渐开展了宫内输血、引流术、射频减胎术等超声引导下的介入手术及胎儿镜手术及开放性手术。

杨教授提出,充分评估胎儿疾病是进行胎儿治疗的前提,NIPT开创了无创产前检测的新纪元后,分子遗传学飞速发展,二代测序技术大大提高了遗传问题的检出率。随着二代测序、影像学技术的不断发展,有利于对胎儿疾病进一步评估,从而更好地指导治疗的进行,比如对于单基因病家族史的孕妇,可通过进行植入前产前诊断,或侵入性产前诊断进行疾病的诊断。

胎儿疾病的数量虽多,但宫内治疗开展尚少,且胎儿手术日趋复杂,胎儿治疗技术需要进一步规范,手术应经由严格训练的医生进行。成立胎儿医学中心的目的不仅仅在于手术治疗,更应该组建完善的多学科团队,对胎儿疾病充分做好评估,并通过伦理审查。

来自南方医科大学基础医学院的徐湘民教授的报告主题为“我国血红蛋白病产前诊断的回顾与展望”。徐教授带着满满的情怀,为大家呈现了血红蛋白的研究历程与临床应用进展这一路上的故事。

徐教授的报告由介绍血红蛋白的结构开始,梳理了国内外血红蛋白研究的历史,指出血红蛋白异常所引起的疾病(α地贫,β地贫)是世界上最常见的单基因疾病之一,是严重致死、致残性遗传性血液病。血红蛋白的研究承载了分子医学发展的光荣与梦想。徐教授团队于2004年、2010年、2017年进行了大规模血红蛋白病调查,发现中国南方5省(广东、广西、贵州、海南及云南)血红蛋白病频率高,是中国南方区域性高发疾病。随后徐教授介绍了中国人血红蛋白病致病基因变异突变谱,指出目前已相对完善。由此建立了血红蛋白病在线辅助诊断与风险评估系统。

临床预防方面,徐教授团队于1993年-1995年开展了基于人群筛查的地中海贫血预防产前诊断实践,并介绍了研发试剂盒的历程。截止2013年具备血红蛋白病产前诊断资质机构已达到12000家,作为单病种是最大的。随后徐教授介绍了地贫大范围防控的情况,指出防控成效显著。并从分子筛查,无创诊断,植入前诊断方面,对血红蛋白病遗传检测医学应用进行了展望,指出可建立自己的技术体系与标准,通过技术输出辐射“东盟”及“一带一路”国家。

来自南京市鼓楼医院的郑明明教授向我们介绍了早孕期胎儿异常的筛查和诊断,郑教授首先与我们探讨了早孕期超声胎儿结构筛查的效能,通过南京鼓楼医院前瞻性队列研究的结果,介绍了早孕、中孕期结构筛查的异常占比,并以先心病为例,阐明了早孕期结构筛查的重要性,先心病是最常见的出生缺陷,早孕期筛查先心病的目标为:确认胎儿正常与否,产前检出“严重”先天性心脏病,为孕妇及家庭留出更多选择时间,提供再次妊娠再发风险的咨询,改善胎儿预后。为了更好的达到以上目标,亟待提升早孕严重先心病检测的效能。那么如何进一步提高检测效能呢?

郑教授认为,通过早孕期胎儿结构筛查能检出大部分严重畸形胎儿,通过细化检测内容可大幅提升早孕期严重CHD的检出率,早孕期“心轴+大血管夹角”的检测可提高CHD的筛查效能,可使用超高场MRI对因严重先心引产的胎儿进行影响评估,采用上颚横断面检测唇腭裂,也可提高检测效率。另外,相比于单纯NT增厚的胎儿,合并结构异常的NT增厚的胎儿预后更差。

来自云南省第一人民医院的朱宝生教授为我们介绍可产前筛查的扩展应用-子痫前期风险预测与预警。朱教授指出,随着现今生活方式的改变、生育年龄的升高、不良环境因素的影响等,胎儿的出生缺陷风险升高;同时人们对于疾病的认识和健康的要求升高,导致近年来对于出生缺陷的关注逐渐增加。

血清学唐氏筛查是最常规的产前筛查手段,除了常规的产前筛查,朱教授还分享了这一筛查手段在子痫前期里的扩展运用。子痫前期是孕产妇及儿童死亡的主要原因。中国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》明确,大量研究验证了血管生成因子,如可溶性血管内皮生长因子受体、胎盘生长因子等,有助于妊娠中期对早发型子痫前期的预测。联合孕妇风险因素与平均动脉压,胎盘生长因子,子宫动脉搏动指数进行预测,准确性更高。随后,朱教授分享了本院在孕11~13+6周进行“新OSCAR”的筛查方法,包括筛查的具体项目,以及质量控制和建立实验中位数的方法。

四川大学华西第二医院的朱军教授为大家回顾了出生缺陷防控的发展历程和重大事件,分享了为农村落后地区育龄妇女以及困难家庭提供免费获得6个月的小剂量叶酸以及建立了一套适合中国国情的PKU治疗可持续发展模式的成功经验,提出构建全国性出生缺陷防控服务规范化质控体系是目前当务之急所需要进行的工作,建立统一、较为完善的质控实施方案刻不容缓。

湖北省妇幼保健院的陈欣林教授介绍了在西藏推广产前超声标准与规范化的背景、过程与成果。陈教授饱含深情地分享了培训专家如何克服路途遥远、高反带来的不适反应等困难,探索和建立适合西藏学员的培训方法,五年来为藏区培养了一大批超声产前诊断医生,成为了照亮高原出生缺陷防控的火把,用热爱与付出诠释了产科超声医学传承与责任担当。陈教授在演讲过程中曾一度哽咽,引起了两次全场热烈的掌声。

南京大学医学院附属鼓楼医院的周乙华教授全面介绍了孕期母体感染的常规筛查的进展,阐述了HBV、HIV和梅毒从传播特点、预防措施、治疗方案和未来展望等多方面内容。同时分享了必要时进行筛查的巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫感染的检测重点人群、筛查策略、产前咨询和处理等内容,对今后的工作方向作出展望。

来自莱顿大学的幽默、风趣的Dick Oepkes教授,见证了世界胎儿医学的发展,就如何筹建与发展胎儿医学中心展开演讲。首先总体概述了胎儿治疗中心可治疗的胎儿疾病及可以提供的治疗方法,特别阐述了胎儿治疗的特殊性,然后从多个方面就如何建立一个合适的区域性胎儿治疗中心展开论述,最终展望了中国胎儿医学中心的发展。

春田医管的创始人,上海市第一妇婴保健院的段涛教授介绍了中国胎儿医学中心建设指南纲要。从美国胎儿治疗的现状与乱象着眼,提出了中国胎儿医学中发展存在的问题,并与现场参会人员互动,鼓励大家积极加入中国宫内治疗协作网,力争让中国胎儿治疗更加规范化、国际化。

来自中国台湾长庚纪念医院的郑博仁教授分享了台湾在后疫情时代的胎儿健康照护新思维。首先阐述了疫情对人类生活、就医产生的负面影响,为降低因孕产妇聚集导致的交叉感染,线上医疗应运而起,保证了孕产妇就医的及时性和便利性,从而为母胎安全保驾护航。随着疫情趋于稳定,线上医疗模式持续发展,是否能够成为新时代的的主要诊疗模式有待进一步验证。

北医三院的赵扬玉教授探讨了辅助生殖技术(ART)与双胎妊娠,产科医生关注的临床问题。首先介绍了双胎及多胎妊娠的母体风险问题,如子痫前期、GDM及早产风险等。然后提到ART后超声提示宫内单胎妊娠的临床咨询问题,强调需重视复合妊娠。最后分析了ART多胎妊娠面对临床困惑,介绍了DCTA的处理策略。

广州医科大学附属第三医院的陈敦金教授在授课前讲述了一例因羊水穿刺而感染性休克病例,引起大家对产前诊断技术术后宫内感染问题的重视,他认为,产前诊断技术术后宫内感染发生风险低,但一旦发生后果严重,其中脓毒症是孕产妇死亡的主要原因,团队合作是应对术后严重并发症的重要措施。

山东省立医院王谢桐教授为大家解读了2020年ACOG死胎管理专家共识,详细介绍了死胎的定义、危险因素、常见病因、母胎评估、分娩方式、死胎后再次妊娠的管理以及死胎预防策略,并强调死胎后的医患交流的重要性。

浙江大学医学院附属妇产科医院贺晶教授介绍了脐带和胎盘对于胎儿的重要性,形象把脐带和胎盘比作胎儿的生命线,介绍了脐带和胎盘异常与围产儿结局的关系,如脐带缠绕、脐带打结、脐带螺旋、脐动脉栓塞、脐带长度异常、帆状胎盘、胎盘梗死等。

来自郑州大学第一附属医院的孔祥东教授通过分析其医院3700例NIPT-plus的临床实践,比较了NIPT和NIPT-plus区别,在其50例NIPT和NIPT-plus对比实验中,发现NIPT-plus可检出NIPT不能检出的染色体微缺失微重复综合征。孔教授认为NIPT-plus的临床应用应做好充分知情告知,应客观评价其作用,不应夸大NIPT-plus的检测范围。针对SCA(性染色体非整倍体)、RCA(罕见常染色体非整倍体)、MMS(微缺失),NIPT-plus阳性预测值不高,需要进一步提升其准确性。

后疫情时代下的胎儿医学大会,同步开通了在线直播平台,线上线下同步分享胎儿医学发展的那些人和事,线上直播收看人数一度突破2万人。在这个收获的秋天,我们感恩,感激和感谢那些风雨同舟的胎儿医学事业的同行人,还有那些成就胎儿医学发展的患者们!

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关键词:
产前诊断,DNA,无创,上海

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