镇静深度作为减少术后谵妄的介入靶点:降低老年人术后谵妄的发生率、死亡率和功能预后策略 --文献学习

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  术后谵妄是髋部骨折修复术后最常见的并发症之一。髋部骨折修复术后谵妄的发生与日常生活活动(ADLs)和日常生活工具活动(IADLs)的依赖性增加相关，且与不能恢复到骨折前活动水平的更高风险相关。此外，谵妄持续时间、谵妄与痴呆的重叠都是术后死亡的重要危险因素。综上所述，降低术后谵妄的干预措施有可能影响功能和死亡率。

  据报道，一种减少事件谵妄的麻醉方法是限制脊髓麻醉的镇静深度。在一项小型临床试验中，接受脊椎麻醉以修复髋部骨折的患者被随机分配接受较重或较轻的镇静，这是基于脑电图指数处理的结果。深度镇静被发现是术后第二天发生谵妄的危险因素，并且与合并其他严重合并症患者的死亡率相关。该研究还提出了一个问题，镇静的深度是否影响中期死亡率和日常功能的结果。

  STRIDE(一种降低老年患者术后谵妄发生率的策略)是一项随机、两组、平行、优势试验，其主要目的是评估老年人髋部骨折修复术中脊髓麻醉中镇静程度。STRIDE试验的主要结果是术后第1-5天谵妄的发生率，或者在第5天出院前谵妄的发生率。这些结果以前已经报道过。总之，两组患者术后住院谵妄发生率差异无统计学意义，但共病程度有显著的效果改变，术前低共病患者镇静较轻，住院谵妄发生率较低。在这项研究中，我们报告了以下来自STRIDE试验的次要的预先指定的结果:持续一个月的谵妄状态;1个月和1年随访时功能结果与术前基线的变化;以及术后1年的死亡率。此外，我们还进行了探索性分析，以确定1年死亡率和骨折前移动恢复水平的独立危险因素。

实验设计与参与者：

2010年9月27日，机构审查委员会批准了前瞻性的试验(NA_00041873)。该试验2008年1月首次在临床试验注册中心注册。所有参与者提供书面知情同意。STRIDE试验在一个单中心医院进行。整个试验方案的详细描述已经在之前李和同事的资料中补充说明。简而言之，≥65岁，术前无谵妄或痴呆，即将在椎管内麻醉和丙泊酚镇静状态下接受髋关节修复术的患者会被随机分至深度镇静组（OAA/S评分0-2分）和轻度镇静组（OAA/S评分3-5分）。纳入标准包括1.去约翰霍普金斯湾景医院美国马里兰州巴尔的摩市外伤性髋部骨折外科修复中心；2.≥65岁；3.术前MMSE评分≥15分；4.接受椎管内麻醉。排除标准：1.全身麻醉者；2.不会说英语或无法理解英语；3.严重慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭；4.拒绝给予知情同意；5.没有主治医师参与；6.一次双侧髋关节骨折；7.与髋部骨折同时修复另一骨折；8.以前的髋部手术在同一髋部，将在目前的手术中修复；9.术前即有谵妄。根据年龄和术前MMSE评分进行随机分层。       

术后一个月和一年的随访结果：

1个月和1年的术后评估都是面对面进行的，在两次随访过程中，GDS, ADL/IADL,双手握力、3m步行速度、坐位起身时间都被记录下来。患者和结果评估者被随机分配所设盲。术后1个月对患者进行谵妄和谵妄严重程度评估。通过CAM、MMSE、简版DST和DSR -98评估谵妄，随后由谵妄共识小组逐案诊断裁决。本研究根据《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM-IV)第17版中精神错乱的诊断标准对谵妄进行了定义，并对其进行了CAM评估。共识小组成员和进行数据收集和诊断裁决的研究人员都对随机分配进行了设盲。通过定期与家庭成员进行电话联系，查找国家死亡指数、社会保障死亡指数和讣告，对死亡结局进行评估，并确定确切的死亡日期。从手术日期到死亡时间是根据死亡日期计算的。     

样本量：

将200名患者随机分配到两个干预组，STRIDE被用来检测假设干预对主要结局的影响即POD 1至5或出院发生的谵妄(以先发生者为准)，在之前的一项较小的随机对照试验中，K-M曲线估计深度镇静组1年死亡率为31.5%，轻度镇静组为17.3%。STRIDE试验中样本量为200例，假设深度镇静组一年死亡率为31.5%并且依据两组之间的风险比，目前的试验有80%的能力在轻度镇静组中检测到1年死亡率的15.5%或更多的绝对降低，这是主要的次要结果，使用双侧对数秩检验，alpha值为0.05。我们预期在随机化后1年死亡率结果的完整随访。

统计分析:

所有干预效果分析均采用意向性分析原则。在得知主要试验结果之前，这些次级分析的统计分析计划已经定稿并得到指导委员会的批准。我们还进行了探索性分析，以评估住院期谵妄对术后1年以上的死亡率和功能预后的潜在影响，并探讨该患者群体中预后的其他预测因素。

一年死亡率：

为了检验干预组间累积死亡率的差异，KaplaneMeier分析被用来估计两个干预组的非参数1年生存曲线。用log-rank检验检验两组生存曲线的差异。通过半参数Cox比例危险模型的相对风险度，以及相应的置信区间，评估重度镇静和轻度镇静干预组1年的相对死亡风险。模型以干预组分配为主要预测因子，纳入年龄分层变量和基线MMSE作为协变量。用额外的模型探究干预后与基线查尔森共病指数的关系。基线和院内用药相关变量(如:事件病例、用药天数、平均DRS-R-98严重程度评分)作为潜在的独立预测因子，用于1年随访期间的死亡率。比例危害假设通过比例危害模型中生存时间交互项检验干预组和Schoenfeld残差进行评价。

随时间变化的功能性结果：

根据在所有三个时间点(基线、1个月和1年)测量的能力及其在以患者为中心的结果中的重要性，将恢复骨折前移动水平作为主要的功能结果。活动等级由衍生于ADL并且编码如下：1.能随意走动2.在住处或一个街区远的地方走动3.在别人的帮助下行走，扶手、拐杖、助行器、轮椅4.坐在椅子或轮椅上，但不能推动自己没有帮助5.多半时间卧床不起。以干预组分配为主要预测变量，分别建立骨折前1个月和1年恢复行走的logistic回归模型，模型包括年龄分层变量和基线MMSE作为协变量。术前、术中或术后1个月随访评估中收集的变量被适当地用于多变量建模。例如，模型中对基线的移动水平进行了调整，以考虑到恢复与基线水平相关的移动难度的不同程度[例如，这对水平的病人来说要困难得多(在地面或城市活动)在12个月时恢复到基线水平，而5级(卧床超过一半时间)的患者在1年后恢复到相同的功能水平。调整后的比值比估计值来自模型，并计算相应估计值的调整后的相对风险估计值和95%置信区间(CI)。

随访：

28人死亡（每组14人），轻度镇静组1人拒绝随访，10人（轻度镇静组6人、重度镇静组4人一年随访数据不完整，执行个人功能测试的能力(握力，10米步行，椅子上升)因测试而异。

一年死亡率：

意向性分析显示，干预组之间在1年以内的死亡率没有显著差异（log rank P=0.96），使用Cox比例危险模型进行分析，在考虑年龄和MMSE评分(用于分层随机化的变量)后，估计较轻镇静与较重镇静1年死亡率的危险比为0.85 (95% CI, 0.44e1.97)。没有统计上显著的影响修正的干预影响1年死亡率基线CCI (P-干预=0.44)。

与术后1年生存率相关的因素(补充表S1)包括较高的BMI、MMSE和和较低的基线CCI，此外，存活者和非存活者在基线居住地和术后ICU状态方面存在明显差异。无论是院内POD的发生、术后1个月内的并发症，还是术中研究的任何变量，都与1年死亡率无关。回归分析显示，这一髋骨折队列中1年死亡率的独立危险因素包括较低的基线BMI、CCI的增量增加和IADL的增量减少。住院时谵妄严重程度是死亡风险因素(表3)，而非发病率。在多变量模型中，手术期间BIS的平均值并不是1年死亡率的显著预测因子(P=0.70)。基线间无显著交互作用CCI和术中BIS在决定1年死亡率（p=0.68）。

功能结局：

在存活者中，64%、30%的患者1年行走水平改善/不变、更差或未达到分别有6%的参与者与骨折前的水平相比。随访1年后的移动状态(补充表S3)与基线IADL相关，BMI、CCI和教育水平。干预组与对照组骨折前恢复行走能力的差异无统计学意义。术中变量与1岁时的行走状态无关。考虑到患者在基线时的行走水平对骨折前行走水平恢复的可能性有很大影响，根据骨折前行走水平调整骨折前恢复与恶化的概率的多变量逻辑回归分析。经过多次调整后，干预组恢复骨折前行走水平的几率仍无差异(表4)。

该患者1年后恢复骨折前行走状态的独立预测因素包括基线CCI和住院谵妄。正如预期的那样，骨折前行走能力较差的患者在骨折后1年恢复或改善行走能力的可能性更大。在术后1个月或12个月观察到干预组间其他功能结果无统计学差异术后1个月，患者ADL和IADL水平未恢复到相应的基线水平。

虽然94%的患者能够完成优势手的握力测试在1个月,大约33%和45%的病人评估不能执行椅子上升和走模,分别观察比例较高的重与轻镇静组(坐位起身37%vs28%；步行51%vs41%)平均而言，1至12个月期间，除握力外，所有测量的功能结果均有改善。然而，12个月时步态从骨折前状态恶化的患者ADL/IADL评分较低，与那些在12个月时表现出骨折前动态状态的患者相比，他们的坐位起身的时间较慢。

本研究报告了跨步试验的次要结果。当比重度镇静和轻度镇静用于髋部骨折修复时，在30天的谵妄发生率、12个月随访的功能结果和1年的死亡率方面，研究组之间没有显著差异。这些结果是令人欣慰的，在术中镇静水平与那些大步研究可能没有恶化的功能结果或增加死亡率术后1年。

髋部骨折修复术后死亡率高。大病例的30天死亡率为5.1%，1年死亡率为25%，平均生存期为3.75年(95%可信区间，3.13e4.54)。20本研究中14%的1年死亡率与其他前瞻性髋部骨折系列相似，21但低于与STRIDE研究相同的研究小组成员进行的更小的随机试验。排除标准(严重痴呆和阻止安全使用脊髓麻醉的药物)在这些研究中相似。然而，泰然自若的麻醉管理是由四名资深麻醉医师独立完成的，这可能导致了两项研究的不同结果。此外，正如下面所讨论的，在这两个试验期间，我们的机构发生了髋部骨折治疗方面的持续变化。低BMI、增加IADL 22、增加CCI为1年死亡率的基线危险因素与之前研究一致。然而，先前报道的较高的男性死亡率并没有被观察到，这可能是由于我们的人口以女性为主。

随着术中基于脑电图的麻醉深度监测的应用越来越普遍，一些观察病例系列报道了麻醉深度与死亡率之间的联系。然而，这种联系是否代表一种偶发现象还不清楚，更深的麻醉仅仅是预后不良的一个标志，特别是因为这些研究还没有评估个体对麻醉的敏感性。我们发现无论是干预组还是个体BIS值都不是1年死亡率的危险因素。此外，仅麻醉深度管理不太可能影响1年的死亡率，因为这个年龄组的患者和正在接受这种类型的手术的患者可能在指标手术后发生其他可能影响长期生存的事件。我们的偏见是，如果发现了任何差异，它们可能会在术后30天内显现出来。我们在表1中报告了30天的并发症，干预组之间没有差异。这些结果与最近的元分析一致，显示髋关节骨折修复术后30天内局部麻醉和全身麻醉的死亡率没有差异。26因此，我们进一步调查了其他1年死亡率的预测因子，并在原稿中报道了它们。值得注意的是，我们发现，和其他人一样，住院期间POD的严重程度是多变量调整后1年死亡率的预测指标。在脊柱麻醉下进行髋部骨折修复时，较重的镇静水平与较轻的镇静水平与CCI评分>4.8的患者较高的死亡率相关。研究结果差异背后的原因是复杂的，但可以解释为实践中不断发生的变化，如与以前较小的试验相比，手术时间更短，术后住院时间更短，大步试验中的ICU天数更少。此外，在CCI>4组患者中，肺和心血管并发症的发生率高于先前试验中较重镇静组和较轻镇静组，然而，治疗组之间没有发现差异。

   POD的发生和住院天数都不是1年死亡率的预测因子。类似地，以前的研究发现，在考虑混杂因素时，突发谵妄不是导致中期死亡的独立危险因素，然而，一些谵妄相关的特征确实与死亡率相关。针对手术患者，在髋部骨折修复后谵妄严重程度与6个月死亡率之间的趋势水平的相关性已经有报道29，但STRIDE是第一个显示POD严重程度与1年死亡率之间有统计学意义的关系的研究。

  与骨折前走行水平较高的患者相比，骨折前走行水平较低的患者维持功能水平1年的几率更大。这表明，在骨折前行走状态较差的情况下，功能恢复存在地板效应，这与以前的报道一致，即随着骨折前行走功能的降低，行走状态改变的几率降低。其他研究也报道了髋关节骨折修复后行走恢复不良与ccii和谵妄发作之间的关系，与STRIDE结果相似。

1) STRIDE的样本量基于对术后第1e5天或出院时谵妄发生率的主要结局的干预作用的假设。由于死亡率是最重要的次要结果，因此我们评估了样本量测定后可检测到的最小干预对死亡率的影响。然而，没有正式确定与任何次要结果相关的样本量要求。此外，大多数带有调整的建模都是出于探索目的，因此也没有对这些进行率计算.2)单一的现场试验限制了通用性。3)排除MMSE <15的参与者可能会将样本限制在一个比通常髋部骨折人群更具有认知功能完整的队列中。4)排除抗凝药物使用者可能会偏向心血管危险因素较少的人群。5)骨折前行走能力通过患者及家属访谈进行评估，可能存在偏倚。6)在术中平均BIS值可以隐藏潜在的重要BIS低的短时间和累积BIS低的持续时间，两者都与较差的中期生存相关.

在规划STRIDE试验时，研究的机制集中在谵妄的中期效应及其与死亡率和功能的关系。干预既不影响医院总的谵妄发生率，也不影响研究的中期结果。然而，在分析与死亡率和功能相关的因素时，POD的重要性仍然很明显。此外，在短期和中期的研究结果中都出现了相同的主题，即潜在的共病在确定医院中发生的谵妄事件和中期结果中的作用。虽然干预没有产生一个总体下降谵妄或中期结果老年人髋部骨折发生率人口,希望报告共重要决定中期成果将有助于刺激进一步的工作关注围手术期管理基于疾病可能意味着减少谵妄的严重程度,从而改善老年人的手术结果。

文章来源：

文献题目：

Depth of sedation as an interventional target to reduce postoperative delirium mortality

期刊卷页：BrJ Anaesth. 2019 Apr;122(4):480-489.