【期刊导读】HBcrAg可预测HBV相关早期肝癌的生存率

2020
09/17

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雨露肝霖
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关于帮助慢乙肝患者获得临床治愈,更大程度地降低肝癌发生风险。


以往研究发现,HBcrAg对于慢乙肝自然病程和治疗方面的监测有重要意义。研究证实HBcrAg可有效预测慢乙肝抗病毒治疗疗效,HBcrAg与cccDNA,pgRNA,HBV DNA和HBsAg等均有良好的相关性。最近有研究显示HBcrAg在监测HBV相关肝癌的发生和术后复发方面展现出良好的应用前景。


以往有研究显示



 

慢乙肝患者HBcrAg水平与肝内cccDNA转录活性显著相关

Journal of Hepatology上一项法国的研究[1]证实HBcrAg与慢乙肝(CHB)患者血清HBV DNA、肝内HBV DNA、HBV RNA、cccDNA及其转录活性显著相关。HBcrAg阳性CHB患者肝脏cccDNA水平和活性显著高于HBcrAg阴性的CHB患者。


 

 

慢乙肝患者HBcrAg水平较高与高肝癌发生风险和高复发风险显著相关

Gastroenterology上一项中国台湾的研究[2]纳入2666例未经治疗的CHB患者,平均随访15.95年,其中209例患者发生了肝癌(发生率:4.91/1000人·年)。研究发现基线HBcrAg与肝癌的发生呈正相关,HBcrAg水平是肝癌发生的独立危险因素。具有中度病毒载量但HBcrAg水平低的患者发生肝癌的风险较低,年发生率为0.10%(95%置信区间,0.04%-0.24%)。

Liver International上一项日本的研究[3]纳入1149例NA经治CHB患者,随访13年期间,有5.7%(65例)的患者发生肝癌。其中55例患者接受手术,38%的患者出现复发。cccDNA水平较高(≥4.3 log copies/μg)的患者的无复发生存率显著低于ccc DNA水平较低(<4.3 log copies/μg)的患者。且CHB患者发生肝癌时,肝内cccDNA与血清HBcrAg显著正相关(P = 0.028; r = 0.479)。


最新研究显示

HBV相关肝癌患者预后较差往往因为肝癌复发率高且存在潜在疾病进展。若可对肝癌术后复发和HBV相关临床结局进行有效地预测,可尽早采取措施改善HBV相关肝癌远期结局。最近一项发表在Journal of Viral Hepatitis上的研究发现HBV相关肝癌早期诊断中较高的HBcrAg水平与早期肝癌患者较低的总体生存率和无复发生存率相关。

研究方法

该研究[4]顾性分析2000年-2018年在荷兰伊拉斯姆斯医学中心门诊就诊的HBV相关肝癌患者。回顾性收集电子病历数据,确定肝癌诊断到死亡的时间(通过国家数据库确定死亡信息)或至疾病复发的随访时间。纳入包括Child-Pugh分期、年龄、甲胎蛋白(AFP)、NA治疗、HBsAg和HBcrAg等变量,对总人群和早期肝癌(BCLC 0或A期)人群进行统计学分析。

 
患者基线  


研究纳入的119例HBV相关肝癌患者中,男性占77%,平均年龄为55岁,HBeAg阴性患者占68%,大多数为白种人,占51%,亚洲人占30%。其中近一半(53/119)的患者为早期肝癌。肝癌诊断后的中位随访时间为22.0个月(IQR 4.9-67.2)。随访期间有79例患者死亡。1年、3年、5年和10年的总生存率分别为62%、41%、37%和30%。肝癌诊断时的中位HBcrAg水平为4.32 log U/mL(IQR 2.78-5.82)。

研究结果

HBcrAg水平与总体生存率及无复发生存率独立相关,NA治疗与两结局均无关。

53例鉴定为早期肝癌的患者中有39例接受手术治疗,14例接受肝移植,1、3、5和10年生存率分别为89%、88%、67%和56%。

多因素分析发现,肝癌诊断时较高的HBcrAg水平与较差的总体生存率显著相关(P = 0.01),而年龄、AFP水平、Child-Pugh评分、HBsAg水平和NA治疗与总体生存率无关(P均> 0.05)。

39例进行手术切除的早期肝癌患者中,无复发生存的中位时间为33.6个月(范围:12.5-54.0)。1年、3年、5年和10年的无复发生存率分别为72%、48%、39%和35%。

多因素分析发现HBcrAg水平、RFA和年龄与无复发生存率显著相关(P = 0.001; P = 0.001; P = 0.030),而AFP水平、HBsAg水平和NA治疗与无复发生存率无关(P均> 0.05)。


   肝霖君有话说

以往研究认为NA治疗可降低慢乙肝患者的肝癌发生风险,但实际降低肝癌发生风险的能力有限,且效果显著低于PEG IFNα(相关链接)。多项研究认为HBcrAg水平与肝内cccDNA显著相关,而cccDNA与肝癌发生风险和肝癌预后复发显著相关,在cccDNA无法进行有效检测的今天,HBcrAg可更好地替代cccDNA对慢乙肝患者和HBV相关肝癌患者进行预后预测。

该项研究认为较高的HBcrAg与患者较差的总体生存率和无复发生存率独立相关,而NA治疗与两结局均无关,这是由于NA治疗对cccDNA作用甚微。以往研究证实基于PEG IFNα的治疗方案可显著提高HBV DNA阳性的肝癌患者术后的长期生存率(相关链接)。最近越来越多的研究也发现PEG IFNα可有效清除cccDNA的新机制(相关链接)。这些都提示,在慢乙肝进入临床治愈深入发展的今天,只有基于PEG IFNα的治疗方案才可以帮助慢乙肝患者获得临床治愈,更大程度地降低肝癌发生风险,对于HBV相关肝癌患者则可减少其肝癌术后的复发风险。

参考文献:

[1]  Testoni B, Lebosse F, Scholtes C, et al. Serum hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) correlates with covalently closed circular DNA transcriptional activity in chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol, 2019, 70(4): 615-625.

[2]  Tseng TC, Liu CJ, Hsu CY, et al. High Level of Hepatitis B Core-Related Antigen Associated With Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic HBV Infection of Intermediate Viral Load[J]. Gastroenterology, 2019, 157(6): 1518-1529 e1513.

[3]  Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. HBcrAg is a predictor of post-treatment recurrence of hepatocellular carcinoma during antiviral therapy[J]. Liver Int, 2010, 30(10): 1461-1470.

[4]  Beudeker BJB, Groothuismink ZMA, de Man RA, et al. Hepatitis B core-related antigen levels predict recurrence-free survival in patients with HBV associated early stage hepatocellular carcinoma: results from a Dutch long-term follow-up study[J]. J Viral Hepat, 2020.

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关键词:
HBcrAg,HBV,肝癌

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