肺癌丨肺癌有家族遗传性吗?

2020
09/16

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多项临床研究表明,EGFR T790M胚系突变与肺癌的遗传易感性有关,尤其对于不吸烟患者。

EGFR,即表皮生长因子受体,是一种跨膜糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体。

EGFR基因能够编码并制造表皮生长因子受体(EGFR),正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合,形成一种讯号通路,促使细胞生长、增值。 然而,当EGFR发生突变,形成的受体不再需要其它的讯号,自己会不停地发出讯息,让细胞不受控制地拼命生长,于是导致正常细胞变成了癌细胞。

▲ EGFR受体和配体结合

▲ EGFR下游通路被激活

既往研究报道单个T790M胚系突变对人体的影响微弱,但可能会导致二次突变(比如EGFR L858R突变)的可能性增大,从而联合增强EGFR的活性,所以T790M胚系突变携带者更容易患肺癌。


2020年5月4日,《Oncologist》发表了一篇EGFR T790M胚系突变肺癌家族史的case report:在该家族中,10名携带EGFR T790M胚系突变,其中有5名(50%)被诊断为肺癌,表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌有关,并在后续的治疗中,可从奥希替尼靶向治疗中获益。1

该患者是一名27岁男性,吸烟10年以上(7.5包年),既往无明显病史。2017年2月,他出现左胸痛,CT显示左上叶有肿块,心包积液少,右下叶有结节。2017年5月,他接受了左上叶切除,淋巴结清扫和部分心包切除术,术后病理诊断为肺腺鳞癌(ASC)。2017年6月,CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚,提示转移。

▲ 腺鳞癌的病理图像

在征得患者同意后,将手术获得的组织样本进行了 YuanSu 450(NGS大panel)肿瘤相关基因检测 。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。

检测结果发现,该肿瘤具有两个激活突变,EGFR T790M胚系突变(频率为50.7%,杂合)和 L858R体系突变(频率为1.3%),其他突变未检测到。【ps.如果用血液ctDNA检测,在具有T790M胚系突变的患者中,cfDNA中的T790M等位基因频率(AF)约为50%,高于EGFR体系驱动基因突变 2

家族遗传性分析

由于患者中发现了T790M胚系突变,随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行 sanger测序(一代测序,金标准)验证,结果发现,其一级亲属和二级亲属中分别有60%3/5)和 67%6/9)是T790M胚系突变携带者,并且其中 67%2/3)和 33%2/6)已被诊断为肺癌,表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌相关。

▲ 病人家系谱:该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx),死亡年龄和突变状态。正方形表示男性,圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人,灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。(W:EGFR T790M胚系野生型;M:EGFR T790M胚系突变型)

另外,根据实验室提供的检测结果,在中国NSCLC患者中,EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者(0.08% vs 0.54%)。

▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总

T790M胚系突变治疗

患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变(并携带L858R体系突变),随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后,患者的心包和左胸腔积液被吸收,肺淋巴结变小,三个月后,患者的症状进一步改善,根据RECIST v.1.1标准,临床反应被分类为完全缓解(CR)。患者接受奥希替尼治疗30个月(至2019年12月),并没有出现与药物有关的重大不良事件。

▲ 奥希替尼治疗后的影像图

奥西替尼(Osimertinib)是第三代EGFR-TKI,已被FDA批准为一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌或既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。不过,有关奥希替尼在患有T790M胚系突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性方面的可用数据比较有限。

下面,研究者继续探索了EGFR T790M胚系突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗的疗效。

▲ 病人家系谱

仔细看家系谱:

患者的母亲于2018年8月被诊断为IV期肺腺癌(II-11),经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变,并于2018年9月接受了奥希替尼治疗,获得了15个月的PR(至2019年12月);

患者的姨妈于2018年9月被诊断为IV期肺腺癌(II-14),经过检测发现携带有T790M胚系突变和L747_P753delinsS体系突变,并于2018年10月接受了奥希替尼治疗,获得了14个月的PR(至2019年12月);

患者的姐姐于2019年2月被诊断为IV期肺腺癌(III-03),经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变,并于2019年4月接受了奥希替尼治疗,获得了8个月的PR(至2019年12月);

目前,该患者已实现超过30个月的PFS,这比奥希替尼治疗具有EGFR L858R/19外显子缺失肺腺癌18.9个月的PFS更长。截止文章发表时,患者继续受益于奥希替尼的治疗(至2020年3月)。

尽管需要进一步的证据,但这项研究表明,对于具有EGFR T790M胚系突变的肺腺鳞癌/肺腺癌患者,可考虑使用奥希替尼进行治疗。

▼延伸阅读

作者:基因talks

参考资料:

1.Huo Ran,Li Jinghua,Li Xiaofang et al. Significant Benefits of Osimertinib Against Adenosquamous Carcinoma Harboring Germline T790M Mutation.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.

2.Hu Yuebi,Alden Ryan S,Odegaard Justin I et al. EGFRDiscrimination of Germline  T790M Mutations in Plasma Cell-Free DNA Allows Study of Prevalence Across 31,414 Cancer Patients.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 7351-7359.


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关键词:
肺癌,家族遗传性,治疗

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