【肾世图卷】SGLT2i：肾脏科新宠--Part 1

💊 近期大量的临床试验均证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)对心血管和肾脏的保护作用，特别是在患者已经使用ARB/ACEI的基础上仍具有保护作用

💊 SGLT2is可通过阻止心血管疾病和慢性肾脏病来降低糖尿病的靶器官损伤和死亡率

💊 SGLT2is在非糖尿病患者中的作用是当前医学界最热门的话题之一

    ➡最近的临床试验DAPA-HF试验显示，dapagliflozin可阻止非糖尿病患者的心力衰竭进展并降低心血管死亡率

    ➡肾脏疾病(DAPA-CKD)的类似研究由于“dapagliflozin在CKD患者中具有压倒性的疗效”而被提前终止

💊  SGLT2is已成为近30年来，继血管紧张素系统抑制剂之后，治疗慢性肾病的又一神器

💊 SGLT（包括SGLT1和SGLT2）位于近曲小管细胞的管腔侧，负责葡萄糖的重吸收

💊 SGLT2是一种高容量，低亲和力的转运蛋白，主要存在于近曲小管的S1片段中(负责90％的葡萄糖重吸收)

💊 SGLT1是一种低容量，高亲和力的转运蛋白，位于S2/S3片段中并吸收剩余的10％的葡萄糖

💊 正常情况下，每天在肾小球自由过滤的约180g葡萄糖几乎全部被SGLT完全吸收

💊 葡萄糖的最大吸收速率约为375mg/min。当血浆葡萄糖超过200-250mg/100ml的极限时，共转运蛋白接近饱和状态，从而导致多余的过滤葡萄糖从尿中排泄

💊 与健康个体相比，2型糖尿病患者在肾脏中表达的SGLT2数量增多，从而使葡萄糖的重吸收率提高了约20％

💊 SGLT2i作为抗糖尿病药物，通过抑制葡萄糖在肾脏内重吸收而起到降糖作用

💊 不同的SGLT2i对SGLT1/2选择性差异

目前开展了5项SGLT2i相关的临床研究。下表为各项临床试验发布的时间和使用的药物

入组的大多数患者为心血管疾病和代谢性疾病。下表为各个临床试验入组患者基础值分析

其主要终点事件是预防心血管疾病，肾脏疾病进展或心力衰竭事件，基本都是阳性结果

在应用SGLT2i的同时，同时需平衡利弊，注意副作用的产生

下表总结了SGLT2i在临床试验中出现的副作用

1 正常血糖的糖尿病酮症酸中毒(EuDKA)

💊 在2015年，FDA对使用SGLT2i发出了有关EuDKA风险的警告

💊 EuDKA的特征是在血糖水平正常或适度增加的情况下，发生代谢性酸中毒和酮症，在大多数情况下，血糖值低于250mg/dl

💊 与其他副作用相比，尿道炎的发生为<1/500患者，而EuDKA的发生更低。100mg和300mg的canagliflozin，每1000名患者/年的发生率分别为0.52和0.76

下表示EuDKA与I型和II型DM引起的DKA比较

作用机制

💊 SGLT2is通过抑制近端小管中的葡萄糖重吸收导致尿葡萄糖排泄，适度降低血糖水平，且酮体重吸收增加

💊 血糖降低反过来会减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，并刺激胰岛α细胞的胰高血糖素分泌

💊 增加的胰高血糖素与胰岛素的比例会增加脂解和脂肪分解作用，触发游离脂肪酸(FFA)的产生，通过肝脏中的β-氧化转化为酮体

💊 胰岛素水平的降低通过肉碱棕榈酰转移酶-I(CPT-I)的活化而促进了酮体的合成，该酶负责将FFA转运到线粒体中，从而增加了β-氧化的速率

💊 SGLT2i引起的利尿和渗透性利尿可能导致负容量状态

易发因素

💊 大多数患者使用SGLT2i后并不会发生EuDKA

💊 饥饿或低碳水化合物饮食，尿道感染，脱水，严重急性疾病，剧烈运动或过量饮酒，胰岛素减少或终止使用时，易发生EuDKA

💊 然而，对于大多数病例，仍无法确定触发因素

诊断

💊 EuDKA患者可能由于没有明显的高血糖症而没有典型的DKA临床症状和体征，易错过诊断

💊 任何服用SGLT2i的糖尿病患者出现诸如腹痛，恶心，呕吐或疲劳之类的症状，都应引起对EuDKA的怀疑

💊 诊断EuDKA，主要的酮体是β-羟基丁酸酯，在血液中进行测量

💊 仅测量尿酮体（乙酰乙酸）可能会漏诊，因其敏感性低

治疗

💊 一旦确定诊断，建议立即停止SGLT2i并通过水合作用和胰岛素治疗，并按照与DKA相同的方案纠正电解质紊乱

2 渗透性肾病和急性肾损伤

AJKD曾报道过一例与SGLT2i相关的渗透性肾病和急性肾损伤

下表示患者实验室指标变化

下图为患者病理改变

(A)低倍和(B)高倍镜示渗透性肾小管病的近端小管(PAS染色) (C) oil red O染色显示近端小管中存在阳性脂质沉积 (D) 电镜显示近端肾小管内有明显的液泡，与脂滴相关 (E) 免疫荧光显示近端小管醛糖还原酶阳性 (F)免疫荧光示果糖激酶阳性

在临床应用时，为减少副作用的产生，建议

💊 预防尿路感染

💊 预防性局部抗真菌治疗

💊 减少利尿剂的使用

💊 监控PTH/VitD

根据临床试验的结果，临床处方建议如下

SGLT2i的起始治疗

+建议减少20％的胰岛素剂量，特别是如果既往有低血糖事件或eGFR小于60 

++如果eGFR低于45 ，应停止磺脲类药物(SU)的使用

糖尿病肾病患者SGLT2i治疗处方

由于其对肾小管的独特作用，SGLT2i在中度或重度慢性肾脏疾病患者中功效降低。因此，推荐将SGLT2i用于肾小球滤过率(eGFR)>60的患者，但canagliflozin和empagliflozin可以以较低的剂量用于eGFR在45-75之间的患者

基于肾功能风险分层的SGLT2i使用推荐

显然，SGLT2i的益处已超出其血糖控制。该药物对心肾保护作用，除降低血糖以外，其他机制是什么？

敬请期待下期“肾世图卷”-SGLT2i：肾脏科新宠--Part 2

Ref

1 Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jun 9;CJN. 02690320. doi: 10.2215/CJN.02690320

2 Expert Opin Drug Saf. 2020 Mar;19(3):243-256

3 Diabetes Metab Syndr. Jan-Mar 2018;12(1): 59-63

4 Nephrology Dialysis Transplantation. February 2019;34(2):208–230

5 J Hypertens. 2015 Nov;33(11):2185-97

6 Diseases 2020, 8(2), 14

7 Nephrol Dial Transplant. 2020 Jan 1;35(Suppl 1):i13-i23

8 https://www.renalfellow.org/2020/09/08/sglt2-inhibitor-induced-euglycemic-diabetic-ketoacidosis/

9 Am J Kidney Dis. 2020 Jul;76(1):144-147

by 肾世风云 · 钟钟