肝细胞癌丨FDA批准首个肝细胞癌一线免疫疗法：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

" 我国是原发性肝癌发病率最高的国家，全球每年约有   50%  新增和死亡的肝癌病例发生在中国。原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，按照病理类型，原发性肝癌主要分为肝细胞癌（  HCC  ）、肝内胆管癌（  ICC  ）和 HCC-ICC混合型 3种，其中HCC占  85%～90%  ，同时，晚期HCC患者的5年生存率仅有   10-18%  ，因此现有肝癌疗法主要围绕着HCC进行。1,2,3 " 近些年，以PD-(L)1及CTLA-4为代表的免疫治疗已掀起了肝癌的研究热潮，随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗因其突出的有效性和安全性，在中晚期HCC的治疗中受到越来越广泛的关注。 

目前，美国FDA已批准纳武利尤单抗单药（  2017/09  ）或与伊匹木单抗联合（  2020/03  ）及帕博利珠单抗单药（  2018/11  ）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者；中国NMPA已批准卡瑞利珠单抗（  2020/03  ）用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。但是，它们都是晚期HCC二线或二线及以上的免疫疗法。   

2020年5月29日，FDA批准了PD-L1单抗 阿替利珠单抗（  Atezolizumab  ）联合VEGF拮抗剂 贝伐珠单抗（  Bevacizumab  ）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移的肝细胞癌（  HCC  ）患者。  同时，这也是FDA批准的首个也是唯一一个用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。  4,5

▲ FDA阿替利珠单抗联合贝伐一线用于HCC患者

该申请的审查是在FDA的Orbis项目倡议下进行的，该项目为国际合作伙伴之间同步提交和审批肿瘤药物提供了框架支持。根据FDA的说法，由于不同国家/地区的监管申请时间可能存在显著差异，国际监管机构之间的合作可能使癌症患者尽早的获取新药。5

关于IMbrave150试验

本次阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批的主要依据是全球多中心III期临床试验IMbrave150的研究结果。与标准护理药物索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。4 这些结果发表在2020年5月14日的《N Engl J Med》。6

IMbrave150试验（NCT03434379）是一项多中心、国际性、开放标签、随机的临床试验，招募的是501名先前未接受过系统性治疗的无法切除的局部晚期或转移性肝细胞肝癌患者，按2:1随机分配进入试验组和对照组，试验组接受 阿替利珠单抗1200mg 静脉输注，接着在同一天给予贝伐珠单抗单抗 15 mg/kg 静脉输注，每3周为一个周期；对照组接受 索拉非尼 400mg 口服治疗，每天2次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

主要研究终点是总生存期（OS）和由独立审查机构（IRF）根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）。其它次要研究终点包括由IRF根据RECIST 1.1 和 mRECIST 评估的总体反应率（ORR）。

① 接受 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 治疗的患者中位OS 尚未达到，接受 索拉非尼 治疗的患者中位OS为 13.2 个月，联合治疗组患者的死亡风险降低 42%（HR=0.58）；

▲ IMbrave150试验OS情况对比

② 接受 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 治疗的患者中位PFS为 6.8 个月，接受 索拉非尼 治疗的患者中位PFS为 4.3 个月，疾病恶化或死亡风险降低 41%（HR=0.59）；

▲ IMbrave150试验PFS情况对比

③ 按RECIST 1.1评估，接受 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 治疗的患者ORR为 28%，接受 索拉非尼 治疗的患者ORR为 12%（p <0.0001）；

④ 按mRECIST评估，接受 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 治疗的患者ORR为 33%，接受 索拉非尼 治疗的患者ORR为 13%（p <0.0001）；

▲ IMbrave150试验次要研究终点情况对比

在接受 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 治疗的肝细胞肝癌患者中，有38％的人发生了严重的不良反应（3-4级），最常见的不良反应（在≥20％的患者中出现）是高血压、疲劳和蛋白尿。

关于阿替利珠和贝伐珠单抗

阿替利珠单抗（Tecentriq，泰圣奇®），是设计用于结合PD-L1蛋白的单克隆抗体。阿替利珠单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合，从而阻止其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，阿替利珠单抗可以重新激活T细胞阿替利珠单也可能影响正常细胞。

▲ 阿替利珠单抗的作用机制

贝伐珠单抗（Avastin，安维汀®），是一种生物抗体，旨在与VEGF蛋白质特异性结合，该蛋白质在肿瘤的整个生命周期中起着重要作用，以发育和维持血管，这一过程称为血管生成。

贝伐珠单抗被设计为通过直接结合VEGF蛋白来阻止与血管细胞受体的相互作用，从而干扰肿瘤的血液供应。肿瘤的血液供应被认为对于肿瘤在体内生长和扩散的能力至关重要（转移）。

▲ 贝伐珠单抗的作用机制

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合用药具有增强免疫系统对抗肿瘤的潜力，贝伐珠单抗除了具有既定的抗血管生成作用之外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制、促进T细胞肿瘤浸润以及启动T细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强阿替利珠单抗恢复机体抗癌免疫的能力。

肝胆肿瘤需要做免疫标志物检测？

《中华肝胆外科杂志》2020年2月第26卷第2期发表的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》指出：

肝胆肿瘤免疫治疗前（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗）不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗优选人群，但可结合临床实际情况或者临床试验，对患者进行组织学或血清学 PD-L1、TMB、MSI等检测，探索免疫治疗有效的分子诊断标志物。7

参考资料：

1.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）

2.Altekruse S F, McGlynn K A, Dickie L A, et al. Hepatocellular carcinoma confirmation, treatment, and survival in surveillance, epidemiology, and end results registries, 1992‐2008[J]. Hepatology, 2012, 55(2): 476-482.

3.Qin Shukui,Ren Zhenggang,Meng Zhiqiang et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol., 2020, 21: 571-580.

4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma

5.https://www.gene.com/media/press-releases/14856/2020-05-29/fda-approves-genentechs-tecentriq-in-com

6. Finn Richard S,Qin Shukui,Ikeda Masafumi et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 1894-1905.

7.《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》.中华肝胆外科杂志 2020年2月第26卷第2期