GPR40完全激动剂（SCO-267）的发现​

前言

GPR40 / FFAR1是A类G蛋白偶联受体，在胰腺β细胞中高表达。膜蛋白GPR40能够被内源性配体中链和长链脂肪酸激活，从而通过提高胞质Ca2 ⁺水平来刺激胰岛素分泌。多种相关小分子已在啮齿动物中表现出降血糖作用，可以作为胰岛素促泌剂使用，GPR40是治疗2型糖尿病（T2DM）的一种潜在靶标。

GPR40激动剂又分为部分激动剂和完全激动剂，完全激动剂激活胃肠道和胰腺β细胞中表达的GPR40，同时刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌和胰岛素分泌，从而提供GLP-1依赖性厌食作用和控制GSIS（葡萄糖刺激胰岛素分泌）的其他机制。因此，GPR40完全激动剂能为糖尿病和肥胖症提供有效的治疗方法。

作者为了发现用于治疗糖尿病的GPR40的新型完全激动剂，对β-环丙基丙酸衍生物1进行了分析。化合物1在CHO细胞中表现出中等的激动活性，GPR40的表达相对较低，其EC50值为150 nM，Emax和88％的（Emax值是相对于内源性配体γ-亚麻酸的激动值）。于是，作者将疏水部分从中心环重排至末端环以获得更大的化学空间。同时作者假设对化合物I的氟进行取代也能得到和化合物1一样的疏水基团，于是作者合成了化合物2，其EC50值为410 nM，Emax值为105％。并且作者用Maestro21对化合物1和2的联芳基片段进行灵活比对也支持这一假设。

接下来，作者试图用一系列饱和的连接基取代化合物2的中心苯环，以打破化合物2的芳香性，作者认为这能够改善化合物的理化性质。基于此，作者设计了4-哌啶醚3、4-甲基哌啶醚4a和3-甲基氮杂环丁烷醚5。其中4a活性最佳，进一步的竞争结合测定也发现AM-1638与4a竞争与GPR40的结合，而TAK-875与4a不竞争。此外，TAK-875和4a显示出与GPR40形成三元复合物的潜力。因此，作者开始了以4a和苯基哌啶环为起点的构效研究，目的是为了发现有效的衍生物并揭示4a A环上取代基的结构-活性关系（SAR）。

通过药物化学的手段，作者设计合成了一系列化合物，并进行了深入的探讨，最终优化得到了化合物SCO-267。

化合物SCO-267在小鼠上的生物利用度为26%，具有较好的代谢稳定性。

为了评估其对激素分泌和葡萄糖耐量的药理作用，作者将SCO-267（0.1、0.3和1 mg / kg）和西他列汀（10 mg / kg）口服给予雄性N-STZ-1.5大鼠。结果表明 SCO-267对胰岛素分泌，GLP-1释放和葡萄糖耐量的疗效要比西他列汀好得多。此外，经SCO-267处理的雄性N-STZ-1.5大鼠表现出比正常大鼠更好的葡萄糖耐量。这些结果表明，作者的优化策略成功产生了有效的，口服可用的全效激动剂，而这一系列GPR40激动剂可能在糖尿病和肥胖症的治疗方面具有很大的潜力。

参考文献

[1] Hideki Furukawa. Design and Identification of a GPR40 Full Agonist (SCO-267) Possessing a2‑Carbamoylphenyl Piperidine Moiety J.Med. Chem.2020. ( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00843)