文献精读 | 舒更葡糖与新斯的明在肌松拮抗效果及术后肺部并发症方面的对比-多中心匹配队列研究

• 约有5％的非心脏手术患者术后出现严重的肺部并发症
  

• 肌松残余会增加肺部并发症的风险

• 在美国，许多医院在肌松拮抗药物选择方面，sugammadex的使用频率与新斯的明相同

• sugammadex可以更快速有效地恢复神经肌肉张力，而无全身毒覃碱样副作用；然而新斯的明目前仍是首选药物

• 非心脏外科手术的多中心观察性队列研究显示，与新斯的明相比，sugammadex可使肺部并发症的风险降低30％；肺炎风险降低47％；呼吸衰竭的风险降低55％。

• 数据源

数据来源于多中心围手术期预后小组（Ann Arbor，密歇根州），该机构是由美国50多家医院联合组成，按月收集患者的各项临床数据。

• 研究设计

由于sugammadex的费用更高，很多医院通常将sugammadex限制性用于病态肥胖、重大呼吸系统疾病、睡眠呼吸暂停、冠状动脉疾病、心律不齐或腹部/胸腔大手术的患者。为了避免临床策略和适应症选择出现的偏倚，将18岁及以上使用甾类肌松药（维库溴铵或罗库溴铵）行气管内插管全身麻醉并接受肌松拮抗药（新斯的明或Sugammadex）的患者进行匹配后纳入。Sugammadex的使用剂量1.8—4.4mg / kg。排除标准包括：年龄小于18岁；门诊、急诊、心肝或肺移植手术；入手术室前已插管；ASA分级V或VI级、垂死或脑部死亡的患者；肾衰竭或肾小球滤过率低于30ml / min；sugammadex与新斯的明联合使用；sugammadex或新斯的明使用后重新使用肌松药，暂时性逆转肌松用于术中神经监测；术中平均呼气末正压大于10厘米水柱；所在医院sugammadex使用率低于10％。另外，多中心围手术期预后组集中将所有90岁以上参与者的年龄限制在90岁。

• 病人匹配

为了减少sugammadex因临床策略和适应症选择出现的偏倚，该研究行配对队列设计。确切的匹配标准由多中心围手术期预后小组的机构识别（详见表1）包括性别，年龄，ASA身体状况（I，II，III或IV），BMI；有肺部并发症固有风险的胸腹部大手术；合并与肺部并发症风险增高的疾病（慢性肺部疾病，充血性心力衰竭，肝病，和心律不齐）；术中神经肌肉阻滞剂的选择。补充标准2（http://links.lww.com/ALN/C335）中提供了匹配标准的详细定义和临床依据。每个sugammadex病例均与一个新斯的明病例完全匹配，无需替换。数据库程序员使用结构化查询语言服务器管理Studio 2017（美国微软公司）执行完全匹配。

• 统计方法

连续数据表示为中位数和四分位间距，通过每个匹配组的频率和百分比总结主要和次要结局。部分连续变量使用与已发布的临床标准（体重指数）或有临床意义的分类（如补充数字内容2和3（http://links.lww.com/ALN/C335））相一致的标准进行转化。未匹配组使用条件对数回归评估接受sugammadex与新斯的明患者之间的差异，以说明匹配情况。建立多变量条件logistic回归模型评估sugammadex与新斯的明逆转给药对肺并发症的影响。

使用绝对标准差来评估未用于匹配的其他变量的残留混杂。多变量分析中包括标准差大于0.10的任何协变量。此外，手术部位/侵袭性（16个不同的类别变量）和神经肌肉阻滞剂（单独使用罗库溴铵，单独使用维库溴铵或同时使用两者）均包括在内。据报道，所有模型的校正后优势比为95％CI。由于目前的统计软件无法计算诊断结果，因此使用标准的Logistic回归方法评估了模型的判别和校准，统计分析均使用SAS版本9.4（美国SAS Institute）进行，假设检验是双侧的。

使用近似公式并假设样本比例和95％置信度，以实现±1％的误差范围，计算需要大约9,600样本量。在规定的研究期间，预计将观察到超过30,000名接受sugammadex治疗的患者。

截至2018年8月31日，已有22个多中心围术期手术组医院符合纳入标准。在563,456例合格病例中，排除了228,946例门诊病例，35,501例急诊，143例肝脏或肺移植，3例ASA V或VI，18,623例肾功能衰竭，667联合sugammadex和新斯的明的使用或神经监测，283例高呼气末正压通气和68,709例使用sugammadex经验欠缺机构的患者。在剩余病例中，有67,640例术中缺乏手术的开始和结束时间，还有21,418例缺乏结果数据，仅119,611例患者符合匹配条件，其中30,026例患者接受了sugammadex的治疗，89,585例患者接受了新斯的明的治疗。在匹配之前，接受sugammadex的患者术前合并合并症的机率更高（表1）。在将22,856例sugammadex患者与22,856例新斯的明患者配对后，仅剩12家医院。术前和术中协变量已实现良好平衡（表1和2）；在80个协变量中，有8个指标标准差大于0.10，有1个大于0.20（表1和2，以及补充数字内容5，http：//links.lww.com/ALN/C335）。删失率很低，除体重指数（缺失13.4％）外，所有的术中和术前数据完整性高于98％。在匹配分析中的45,712名患者，中位年龄为58岁，中位体重指数为28.5 kg / m2；女性占55％，ASA III占55％。最常见的手术方法是腹部（30.4％），泌尿科/妇科（13.6％）和头颈（11.9％）。共有1,892名患者（4.1％）出现了复合主要结局（3.5％sugammadex vs 4.8％新斯的明），796例（1.7％）肺炎（1.3％vs. 2.2％）和582例（1.3％）呼吸衰竭（0.8％ vs 1.7％;图1）。在多变量条件logistic回归分析中，纳入所有协变量且绝对标准差大于0.10的每个手术类别，给予sugammadex可降低30％的肺部并发症风险（校正比值比为0.70；95％CI为0.63至0.77），其中肺炎占47％（调整后的优势比为0.53；95％CI为0.44至0.62）和55％（调整后的优势比为0.45；95％CI为0.37至0.56）（图2）。

在美国12所医院的回顾性配对研究中，45712名接受气管插管全身麻醉行外科手术的住院患者，术后用sugammadex拮抗肌松残留可降低30％至50％的，包括肺炎和呼吸衰竭在内的肺部并发症风险。匹配算法在两个研究组之间实现了手术和术中多种因素（表1）的平衡。我们的观察结局，肺炎和呼吸衰竭代表影响患者预后的肺部并发症，这与较不严重但更频繁的事件（例如肺水肿，肺不张和术后需要补充氧气）不同。Cochrane最近对41项，总共涵盖4206名患者的随机试验进行了回顾，与新斯的明相比，sugammadex组的心动过缓、术后恶心呕吐以及术后肌松残余均得到改善，但缺乏恢复室以外结果的数据。改善的肌肉张力会影响膈肌、上呼吸道和胸壁的力量，可能会改善患者的咳嗽，清除分泌物，减少肺泡塌陷，减少肺炎和误吸。本研究中总体主要观察结局指标下降了30％，这主要是由于肺炎的组成结局指标（相对下降47％，绝对下降从2.2％降至1.3％）和呼吸衰竭的下降（相对下降55％，绝对下降从1.7％下降至0.8％；图1和2），于最近发布的单中心分析相一致。

本研究结果与POPULAR研究结果不同，POPULAR是28个欧洲国家联合发起的一项前瞻性观察性研究，分析了22,803例气管插管全身麻醉的患者，未观察到神经肌肉阻滞逆转与预后改善之间的关联。首先，POPULAR最常见的“肺部并发症”是“轻度呼吸衰竭”，定义为术后需要补充氧气以维持脉搏血氧仪90％或更高，发生在5.2％的患者中。鉴于补充氧气的决策存在差异，该定义的临床影响和可重复性值得商榷。我们的主要结局专注于再插管和肺炎，更加可靠，在临床上也有意义。其次，与循证医学的指南相反，在POPULAR研究中，实际上仅有不到一半的患者拔管前使用药物逆转残余肌松，不到2,000例的患者接受了sugammadex，只有10％的患者和治疗组完全匹配并具备比较完整的数据。我们的数据包括12所医院20,000多名接受sugammadex的患者，并从而使患者和手术因素在治疗选择中的更精确匹配。

尽管有这些优势，但这项研究确实存在一些局限性。首先，与sugammadex有关的肺部并发症明显减少可能是时间因素所致。尽管为期4年的研究期间肺部疾病的临床诊治方案未发生重大进展，但临床实践的自然改善可能会导致并发症的减少。但是，考虑到sugammadex和新斯的明病例之间的中位时间差仅为29个月，不太可能完全通过实践中的其他改进来解释肺炎减少50％。表2证明了两组术中所测得的数据在统计学上无法区分，尽管其他未测到的协变量可能不平衡。此外，编码错误或分类错误也可能导致观察到的结果变化。但是，敏感性分析的重点是2015年10月以后的患者，当国际疾病分类开始引入第十次修订版，处于过渡期，使用明确的术后并发症国际疾病分类代码进行的敏感性分析都显示了相似的作用范围。另外，由于结果数据的缺失，排除了符合临床纳入标准的大约14％的患者，而这些患者在人口统计学和临床上与纳入的患者相似。再者，合并症的定义是基于出院诊断代码和算法，这些代码和算法可能无法充分解决特定的肺部疾病或疾病的严重程度（例如家庭供氧，限制性肺疾病）。最后，研究人群排除了急诊手术，接受sugammadex治疗的患者超出正常剂量指导范围，门诊患者和中心未提供结果数据，因此尚不清楚sugammadex在这些人群中的作用。

全世界每年有大量的患者接受气管插管全身麻醉，这些数据为减少术后的肺部并发症以及在新斯的明和sugammadex之间的选择提供了依据。sugammadex可快速有效地恢复神经肌肉张力而无拟胆碱活性，鉴于数十年的用药经验和sugammadex昂贵的价格，新斯的明目前仍是拮抗的首要选择。该研究通过多中心数据收集方法，提供了可推广的、真实世界的观察，鼓励临床医生和政策制定者重新评估当前的治疗方式。在具有一系列潜在风险和深度神经肌肉阻滞的患者中推广使用sugammadex可能与某些严格限制sugammadex使用的政策不一致，未来应通过前瞻性对照试验，评估这些发现在特定患者亚组中的可重复性，并确定不同逆转策略的成本/收益比。