欲对抗衰老，需先了解炎性衰老

正文     

欲对抗衰老，需先了解炎性衰老。  

撰文：东海先生

首发：间充质干细胞

生老病死，是大自然的一个常见的现象。人类，也跳不出这个自然规律。即便如此，人类依然孜孜以求地寻找青春永驻和延长寿命的方法。 

抗衰老是一个永恒的课题，一个美丽的梦想。   

细胞衰老，本质上是细胞复制能力不可逆转的丧失。 

科学发展至今，已经对衰老的内在变化机理有了一定的了解，逐渐认识到全身性慢性炎症对身体组织细胞衰老的重要影响。 

1   全身性慢性炎症 炎症是抵御有害物质入侵生命的一种防御机制。其特征是，免疫细胞和其他非免疫细胞的激活，通过消除病原体和促进组织修复和恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染的侵袭  。 

在儿童和成人时期，炎症在正常人体内维持内环境稳定。但在心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病等年龄相关疾病方面，慢性炎症是共同的病理基础，并可能是大多数退行性疾病的发病率和死亡率增加的重要因素  。

在活体细胞周期和新陈代谢过程中，产生的所有类型的物质，包括细胞碎片、代谢物、不完全降解或非酶处理的产物，被称为“分子垃圾”  。 正常的炎症反应的特征是，当威胁存在时，炎症活动进行，一旦威胁过去，炎症活动就会消失  。全身性慢性炎症  （systemicchronic inflammation，SCI）  状态，是指一种低级别的非感染性（即“无菌”）。因为某些外在因素  （社会、心理、环境）  和生物因素的存在与预防急性炎症的消退引起的。其特征是，免疫细胞的激活，免疫成分通常与在疾病发生期间不同。  

全身性慢性炎症，可导致几种疾病，这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因（超过50%），如心血管疾病、癌症、糖尿病、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪肝以及自身免疫性和神经退行性疾病  。

2   衰老相关分泌表型 衰老相关分泌表型  （SASP）  是一种将细胞衰老与组织功能障碍联系起来的新机制。其显著特征是，细胞分泌的促炎细胞因子、趋化因子和其他促炎分子增加。表达这种表型  （即SASP）  的衰老细胞，可以促进许多慢性疾病，包括胰岛素抵抗、心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、阿尔茨海默氏症和帕金森氏病、黄斑变性、骨关节炎和癌症。  

SASP状态分类

利用蛋白质组鉴定和基因组分析，将SASP成分分为四类：细胞外基质/细胞骨架/细胞连接、代谢过程、氧化-氧化还原因子、以及基因表达的调节。  

衰老细胞改变了异染色质模式和细胞骨架结构，上调了溶酶体酶，如衰老相关的β-半乳糖苷酶  （SAβ-gal），代谢从利用脂肪酸转向糖酵解 。衰老细胞出现SASP状态，可以通过自分泌/旁分泌调节环路来维持和放大衰老，不仅可以加剧自身的SASP，还可以诱导周围细胞出现SASP，即SASP负责将衰老传递到相邻细胞，从而引发致命的退行性疾病，并导致持续的低水平慢性炎症  （定义为炎性衰老）  。 

SASP呈现出一种动态的成分，包括促炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，它们的组合取决于衰老细胞起源的细胞类型，以及对激素、细胞因子、药物和衰老诱导机制。     

与年龄相关衰老的SASP状态

衰老的骨髓MSCs出现SASP状态，过度释放SASP相关的外泌体，包括IL-6、IL-8、IFN-γ、MCP-1和MMP-2、TIMP-2；由这些分泌分子引起的全身性炎症反应降低了MSCs的免疫调节功能，促进了癌症进展。  

体内骨髓衰老的MSCs成脂分化增强，而成骨分化减弱，同时分泌外泌体  （miRNA-146a）  和SASP，刺激巨噬细胞的极化从M2型向M1型转变，从而加剧了炎性衰老。通过SASP因子，衰老细胞可以通过诱导炎症、招募免疫细胞、将衰老扩散到其他细胞，影响内分泌和代谢功能，远距离地影响周围的细胞和组织  [27]  。 随着年龄的增长，衰老细胞在许多组织中积聚  。  

有研究发现，虚弱老年妇女的脂肪细胞中衰老的细胞数量比健康老年妇女要高  。衰老细胞也可以聚集在慢性病的部位，在较年轻的个体中也是如此。促进通过靶向去除衰老细胞的抗衰老药物，至少在小鼠中可以缓解一系列慢性病，降低虚弱，延长老年动物的寿命  。 大多数与衰老相关的疾病都是由共同的和相互依存的条件导致的，这些条件包括：慢性低度炎症、大分子/细胞器功能障碍、干细胞功能障碍和衰老细胞堆积  。 

在动物模型中，药物消除衰老细胞可以延长寿命并延缓与年龄相关的病理的发生  。细胞水平上的衰老可能是炎症的原因。随着年龄的增长，组织中积累的衰老细胞分泌促炎细胞因子，即SASP因子，促进慢性炎症的发生  。 

尽管有证据表明，全身性慢性炎症与疾病风险和死亡率有关  ，但损害健康的慢性炎症，目前还没有发现有明确的生物标记物。  

老年人的全身慢性炎症状态被认为，是由细胞衰老引起的，该过程的特征是细胞增殖受阻，并出现SA  。 

3   炎症及SASP促进人体的衰老 随着年龄的增大，免疫系统在中青年阶段达到颠峰，随即开始逐渐衰老。    

免疫衰老

骨髓中的造血干细胞分化产生整个免疫系统的免疫细胞。适应性免疫系统无法产生保护性免疫，伴随着免疫系统的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被称为免疫衰老。免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡，伴随着持续的低度炎症和对自身免疫反应的更大易感性[16, 17]。

免疫系统的衰老，根源在于HSC的老化。 造血系统的老化表现为  适应性免疫系统和先天免疫系统的功能衰退  ，这种免疫细胞的衰老导致对病原微生物的高度易感性、疫苗接种的低效，以及对自身免疫和血液系统恶性肿瘤发展的易感性增加  。通过T细胞和B细胞共缺陷小鼠移植HSC的实验，证明机体衰老时免疫系统的表型和功能变化主要是HSC在衰老过程中功能变化的结果，并且在很大程度上独立于胸腺的功能  。 衰老与先天免疫和获得性免疫的变化有关，特别是被称为“炎性衰老”的慢性低水平全身性炎症，并已被证明也影响巨噬细胞极化  。 比如，年轻的骨髓MSCs增加了巨噬细胞M2表型相关的Arg1和IL-10的mRNA的表达，而老年的骨髓MSCs则增加了M1表型相关的TNF-α的mRNA的表达  。

某些SASP成分可被自然杀伤细胞  （NK）  、单核/巨噬细胞和 T 细胞上的受体识别，并对其他免疫细胞类型有影响，包括中性粒细胞、碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和树突状细胞。 衰老细胞通常由免疫系统清除，而不是直接通过凋亡被清除。但是随着年龄的增长，免疫细胞分化、成熟或循环的器官会经历形态和功能的变化，从而影响免疫细胞的数量和活性。 因此，伴随年龄增长的是免疫系统清除衰老细胞的能力下降。   

巨噬细胞

巨噬细胞是一种先天免疫细胞，几乎存在于所有组织中，巨噬细胞通过吞噬入侵的微生物  （伴随放大炎症反应）  和招募其他的免疫细胞来促进组织内稳态的恢复，在维持正常组织内稳态方面起着关键作用。 随着组织损伤的清除，巨噬细胞通过分泌抗炎因子，招募祖细胞，并产生调节这些细胞分化的生长因子（包括血管生成）来促进组织再生。炎性巨噬细胞，被称为经典激活的或M1型巨噬细胞，而组织再生巨噬细胞，被称为替代激活的或M2型巨噬细胞。 急性暴露的SASP可促进再生，而慢性暴露的SASP可抑制再生，并导致慢性组织损伤。随着时间的推移，SASP的组成也可能发生变化。早期可能会有强烈的促炎SASP形成，随着时间的推移，可能会进展到低级别的慢性促炎SASP，正如之前提出的。  

抗衰老药物（SASP抑制剂）

SASP抑制剂，包括  雷帕霉素、二甲双胍、鲁索利替尼和p38MAPK抑制剂、JAK1/2抑制剂ruxolitinib  。这些SASP抑制剂可能有两种作用方式：一种机制可能是涉及SASP直接诱导周边健康细胞的衰老，从而导致衰老细胞的堆积；第二种机制可能涉及提高免疫细胞的监视效率。 当然，SASP抑制剂对免疫衰老的影响还需要更多的研究。

4   文末小结

综上所述，人体的衰老，根源于细胞的衰老。 

细胞的衰老是一个正常的生理现象，即机体细胞出现新陈代谢，比如红细胞的平均寿命约120天、白细胞的寿命在数小时到数天不等。衰老的细胞能被功能健全的免疫细胞所识别和清除，从而避免衰老细胞的堆积。 如果免疫系统出现衰老，则逐渐失去对衰老细胞的识别和清除功能，甚至常常出现低水平的炎症，加剧了细胞衰老和机体衰老，或者迫使细胞出现变异来抵抗衰老  （即癌变）  。 

因此，第一，寻找反映慢性炎症活动和免疫平衡状态的生物标志物，将对抗衰老有实际指导意义。

第二，如何促进免疫细胞识别和清除衰老细胞，减轻或消除全身性慢性炎症，也非常有利于延缓衰老的进程。 

参考文献：  不提供