6成晚期肝癌患者生存期超过一年！免疫治疗正在改写历史

2020数字国际肝脏大会（Digital ILC 2020）在不久前落下帷幕，在今年大会上，三项关于重磅研究的安全性和有效性数据引人关注，它们为晚期/无法切除的肝细胞癌患者提供新的治疗选择。

-----本文要点概括-----

1.IMbrave150研究创造历史：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合治疗方案显著延长患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），已被FDA批准用于晚期肝癌一线治疗；

2.KEYNOTE-524最新研究数据显示，K药联合仑伐替尼治疗OS达 22个月，客观缓解率46%，后续III期临床试验正在进行中；

3.CheckMate 040 数据更新，O药联合Y药在既往接受索拉非尼治疗患者表现依然良好，总缓解率为32％，中位总生存期为22.8个月，已被FDA批准用于晚期肝癌二线治疗。

-----相关知识点-----

·PFS（无进展生存期）：患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。

·OS（总生存期）：患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间，OS直接体现了患者的生存获益。

·ORR（客观缓解率）：通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果的重要指标。一般定义为完全缓解加上部分缓解之和（CR+PR）。

·DCR（疾病控制率）：是指最佳疗效达到完全缓解、部分缓解或疾病控制的那部分患者的比例。

·DOR（，缓解持续时间）：是指患者首次达到CR或PR到疾病进展的时间。

-----晚期肝癌之殇-----

在肝癌全身治疗仅限于一种选择——索拉非尼十年之后，其治疗终于迎来了新曙光。

肝癌是全球第二大最常见的癌症致死原因，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90％以上。

大约90％的HCC与诸多危险因素有关，例如：慢性乙型和丙型肝炎感染、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、酒精摄入和黄曲霉毒素暴露。

肝癌患者的预后仍然很差。

中国是肝癌大国，由于整体上缺乏完善的筛查和规范的治疗体系，患者常常到了中晚期才就诊，5年生存率目前只有约12%，在所有常见癌症中排名倒数第二。

在欧洲，即使在病情持续监测下，诊断为任何阶段HCC的患者3年生存率估计为47.3％，而在未监测的患者的3年生存率低至21.8％。

但是，近年来越来越多的新兴疗法正在改善这种局面。

---IMbrave150：双免疫疗法，6成患者生存期超一年

IMbrave150是一项国际多中心、开放标签的III期临床试验，对比了阿替利珠单抗（atezolizumab）+贝伐珠单抗（bevacizumab）T+A免疫联合治疗方案和目前的标准方案索拉非尼，在未接受过全身性治疗的无法切除的肝细胞癌中的疗效。

IMbrave150的III期临床完整数据在今年5月《新英格兰医学杂志》上正式发表，在此次大会上也进行了展示。　　

本研究总共入组了501名患者，按照2：1的比例分配到T+A免疫联合治疗组（336例）和索拉非尼单药治疗组（165例），主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

在2019年ESMO-ASIA大会上，IMbrave 150研究公布了疗效结果：与索拉非尼相比，T+A组显著改善晚期不可切除肝细胞癌患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。

联合组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月（HR=0.58，P=0.0006），中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR=0.59，P＜0.0001），疾病进展和死亡降低41%。

而NEJM正式刊发的论文则揭晓了患者12个月生存率数据：T+A组患者12个月生存率达67.2%！

安全性方面，两组相当。T+A组患者中有56.5%发生3~4级不良事件，而索拉非尼组有55％。最严重的5级不良事件发生率分别是4.6％和5.8％，T+A组中有15.2％的患者发生3级或4级高血压。 其他引起特别关注的不良事件的发生率也相似，且大多为轻度（1~2级）。

对中国患者疗效如何？

在今年初的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave150中国亚组数据显示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，疗效比试验整体人群更佳。

因此在2020年5月，美国FDA基于IMbrave150的研究结果，批准了T+A联合用于未经治疗的晚期/转移性HCC的患者。

---KEYNOTE-524最新数据更新：K药联合仑伐替尼OS达22个月

靶向联合免疫已成为肝癌治疗的一大趋势。另一项研究 KEYNOTE-524是一项开放的Ⅰb期研究，评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）联合仑伐替尼（Lenvatinib），治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效。

该研究分2个部分，剂量限制毒性和扩展阶段。第1部分的主要终点是安全性和耐受性，第2部分的主要终点是根据独立的影像学检查（IIR）修订的实体瘤反应评估标准（mRECIST）和RECIST v1.1的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

最初安全性评估阶段包括了6名患者，没有剂量限制性毒性的报道。

2018年首次在ASCO上公布了试验数据：初治的患者有1例完全缓解，扩展组（初治患者）ORR为35%。剂量递增组的有效率为66.7%。疾病控制率达到惊人的100%，HBV的患者同样获益。疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。

2019年AACR大会报道了更新的数据，研究者采用mRECIST标准评价，已确认的ORR为36.7%，已确认客观缓解的患者从7例增加到11例。此外，独立评估委员会采用mRECIST标准评价，ORR高达60%（包含已确认和待确认的），疾病控制率（DCR） 93.3%。

根据KEYNOTE-524试验结果，2019年7月，美国FDA已经授予K药与仑伐替尼组 合疗法突破性疗法认定。

2020年ASCO公布的最新数据显示，研究样本量扩增到100例，ORR为46%（mRECIST），目前的OS已达22个月。

但在今年7月，FDA推迟了K药与仑伐替 尼联合用药的快速审批申请，理由是该疗法对比现有疗法并未显示出有意义的改善证据，现有疗法包括了5月刚批准的T+A联合疗法，因此不再符合加速批准的标准。

针对于此，目前关于该疗法的III期试验正在进行中，在未来将提供进一步的安全性和有效性的数据。

---Checkmate 040：O药+Y药已获批用于二线治疗

CheckMate 040是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究。基于以该研究为首的多项临床试验结果，PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为肝癌的二线治疗。

纳武利尤单抗（nivolumab，O药）联合伊匹木单抗（ipilimumab，Y药）治疗晚期肝癌是其中的一个队列研究，旨在评估三种不同剂量组合的O+Y的疗效和安全性。

在2019 ASCO大会上公布的研究数据 首次 证实，O+Y的组合治疗晚期肝癌同样可以为患者带来显著获益，ORR达31%，最长OS达22.8个月。

在对CheckMate 040试验进行亚组分析后，还显示了先前接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的令人鼓舞的结果。

在3 mg / kg Y药+1 mg / kg O药治疗组中，50例既往接受索拉非尼治疗患者，总缓解率为32％，其中4例患者完全缓解，中位OS为22.8个月。该组合已被FDA批准为索拉非尼之后的二线治疗药物。

对接受索拉非尼治疗时间（6个月及以下VS 6个月以上）进行进一步亚组分析发现，在索拉非尼治疗时间较长（6个月以上）的患者中，缓解率（36％ vs 29％），疾病控制率（63％vs 46％）和中位总生存期（25.5 vs 19.2个月）在数值上更高。但是索拉非尼治疗时间较短组（6个月）的疾病特征基线较差，可能对结果产生了一定影响。

就安全性而言，各级和3级及以上治疗相关不良事件的发生率均相似。对于肝毒性同样如此，尽管在索拉非尼治疗时间较短的患者中，AST）/ALT升高至3级或更高的频率更为频繁。亚组中患者人数少，意味着必须对这些数据进行谨慎的解释。

西班牙巴塞罗那医院诊所和欧洲肝病研究协会（EASL）理事会成员Maria Reig教授说：“这项临床研究将对目前的晚期HCC治疗前景产生重要影响，因为它标志着患者从单一药物到多种选择的演变。医生有责任和挑战来为每个患者选择最佳的顺序治疗。”

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