非小细胞肺癌脑转移91%缓解,这个药太牛了!

2020
09/08

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美中嘉和
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美国纪念斯隆凯特林癌症中心联合得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究团队在12个国家的65个中心开展了“Selpercatinib治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性”研究,其研究结果于2020年8月27日发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上。

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RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2%;

Selpercatinib是高度特异性口服RET抑制剂,在临床前模型中显示其在大脑中有抗肿瘤活性;

《新英格兰医学杂志》发表了Selpercatinib治疗RET融合阳性NSCLC的重磅结果,既往未接受过全身性治疗的NSCLC患者OR达到85%。

RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号常染色体长臂。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员。染色体的重组常会导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因发生融合,进而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。

RET基因

RET的异常激活主要有三种机制,包括框内RET基因融合,RET基因定向突变和RET基因过表达。研究发现,RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2%,在甲状腺乳头状癌(约占所有甲状腺癌的85%)中的发生率为10%-20%。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长,因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。但是RET抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的有效性和安全性尚未知。

RET异常与肿瘤

Selpercatinib(LOXO-292,Retevmo)是礼来公司旗下LOXO Oncology公司研发的高度特异性口服RET抑制剂。它不但可以抑制天然RET信号通路,也可以抑制可能出现的获得性抗性(acquired resistance)机制。此外,selpercatinib还可渗透中枢神经系统(CNS),在临床前模型中显示其在大脑中有抗肿瘤活性。2020年5月8日获FDA加速批准上市,用于治疗成人转移性RET融合阳性NSCLC等3类患者,是FDA批准的针对这一特定患者群的首款高选择性RET单激酶抑制剂。

研究方法

这是一项开放标签的I-II期临床试验,在12个国家的65个中心开展。研究人员入组了500多位RET融合阳性的晚期非小细胞肺癌,将先前接受过铂类为基础化疗的患者与先前没有接受过治疗的患者分为两组。在II期阶段,所有入组患者均给予口服selpercatinib 160mg治疗,每日2次,28天为一个周期,直到疾病进展、死亡、出现不可接受的毒副反应,或者自行退出。

研究的主要终点是客观反应率(OR),包括完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)。次要终点包括颅内客观反应率,持续缓解时间(DoR),无进展生存期(PFS)和安全性。

研究结果

2017年5月至2019年6月,共有144位符合要求的患者接受了有效性和安全性的分析,其中前105位曾经接受过至少一次铂类为基础的化疗(中位系统治疗3次,范围1-15),另外39位先前未接受过任何治疗。其中36%患者入组时有脑转移。

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患者基线特征

研究结果显示,在既往接受过铂类化疗的患者中,OR达到64%(95% CI,54~73),其中2% CR,62% PR。中位DoR为17.5个月(95% CI,12.0~未达到)。中位随访12.1个月时,63%患者仍处于缓解状态。治疗1年时,66%患者没有疾病进展,中位PFS为16.5个月。其中11位入组时评估有中枢神经系统(CNS)转移的患者,颅内客观反应率达91%(95%CI,59~100),3位达到CR,7位PR,1位疾病稳定(SD)。中位CNS持续缓解时间为10.1个月(95% CI,6.7~未达到)。

在39位既往没有接受过治疗的患者中,OR达到了85%(95% CI,70~94),治疗6个月时,90%患者仍对治疗有反应。

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有效性

不良事件

最常见的3级及以上不良事件为高血压(14%),丙氨酸氨基转移酶升高(12%),天冬氨酸氨基转移酶升高(10%),低钠血症(6%),淋巴细胞减少(6%)。6位患者出现5级不良事件。所有患者中有2%因为药物相关不良事件终止治疗。

洋葱总结

携带有RET融合驱动的NSCLC患者具有巨大的未被满足的临床需求,需要个体化的疗法来进行治疗;而且高达50%的RET融合阳性NSCLC患者会发生脑转移。Selpercatinib这项研究结果可以说非常重磅!在既往接受过铂类化疗的患者中,OR达到64%,而既往未接受过全身性治疗的患者OR甚至达到85%!在既往治疗过的具有可测量脑转移病灶的11名NSCLC患者中,有10名观察到了颅内有效性(CNS ORR),所有患者的CNS DoR均大于或等于6个月。

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不过这个牛药也是不便宜,美国该药物价格折合约100万人民币/月。中国尚未上市。

参考文献

[1] Alexander Drilon, Geoffrey R. Oxnard, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383:813-824.

[2] https://zhuanlan.zhihu.com/p/139271086

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/fIc9eVDPZWe4xDekDh-PFQ

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关键词:
基因,融合,药物

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