下肢关节置换术患者术后谵妄的危险因素：一项基于人群的回顾性队列研究

   术后谵妄是严重并发症，是短期和长期发病的主要来源。这种急性脑功能障碍的标志包括无法引导，集中，维持或转移注意力，以及记忆力减退，定向障碍或知觉障碍。整形外科手术的频率可能是由于老年人群受到较高的合并症以及潜在的外科手术危险因素的影响，例如假体植入期间微栓子的介入以及对药物疼痛综合干预措施的要求。

   尽管这些和其他危险因素已在之前被确定，但只有少数研究研究了可能减轻选择性关节置换术中术后谵妄风险的干预措施。此外，关于髋关节和膝关节置换患者术后谵妄的发生率和相关危险因素趋势的数据，仍无法直接评估术后谵妄护理进展的总体影响。我们小组最近进行的一项调查将全麻，术中氯胺酮和苯二氮卓类药物作为关节置换术后谵妄的危险因素。但是，这些数据的单一机构性质强调必须利用更具多样性和全国代表性的队列具有更高的外部有效性。

   因此，我们利用基于人群的数据源，代表了来自美国600多家医院在各种教学和实践环境中的信息，来调查（1）髋和膝关节置换接受者术后谵妄的发生率和趋势，（2）潜在的围手术期危险因素，（3）根据以前的文献和来确定围手术期谵妄的危险因素。

方法

这是一项对接受原发性髋关节或膝关节置换术的患者进行的回顾性横断队列研究。数据摘自全国全额支付的Premier Healthcare数据库（Premier Inc.，Charlotte，美国北卡罗来纳州），其中包含有关美国25％以上住院情况的详细账单信息。《国际疾病分类》第九次修订的患者记录纳入了2006年至2016年的原发性髋关节置换术（81.51）或膝关节置换术（ICD-9）的（ICD-9）程序代码，共产生1 814 389位患者记录。排除标准为：同时接受这两种手术的患者（n = 341），非择修手术的患者（n = 1×10 464），性别不明（n = 294），出院状态不明（n = 814），门诊手术（n = 7341） ，以及每年执行少于30次手术的医院的手术（以确保每个医院有足够的样本量；n = 340）。

分析计划

预先制定了一项分析计划，以定义人口，暴露，基线变量和主要关注目标。

主要结果

主要结果是术后谵妄，该病经ICD-9代码和/或抗精神病药（氟哌啶醇，奥氮平和喹硫平）帐单确定。

队列特征

根据先验建立的分析计划，研究了一些基线变量作为结果的潜在校正因素。这包括与患者相关的（年龄，性别，种族），与医疗保健相关的（保险类型，医院教学状况，医院所在地，医院特定的年度髋/膝关节置换术数量）以及与手术相关的变量（年份手术当天（D0）或术后第二天，麻醉方式，周围神经阻滞的使用，对乙酰氨基酚/扑热息痛，非甾体类抗炎药（NSAIDs）或环氧合酶2（COX-2）抑制剂的使用。此外，使用Deyo-Charlson合并症指数的Quan适应性评估合并症负担，该指数包括痴呆的存在作为独立变量。对药物使用/滥用，慢性疼痛和精神疾病的存在进行了调查和调整，因为它们可能通过与疼痛或阿片类药物的使用相关联，对术后谵妄的发生产生潜在影响。

暴露变量

根据美国老年医学会的术后谵妄最佳实践声明，选择以下暴露作为术后谵妄的潜在（可更改）预测指标：阿片类药物的使用以D0和D1上的总阿片类药物处方剂量为代表，采用麻醉技术（常规，脊髓，联合 （一般/脊髓），以及通过使用长效和短效药物试剂或其组合进行分层的苯二氮卓类药物利用。包括其他感兴趣的风险在D0或D1上使用甲哌丁啶，镇静催眠药，氯胺酮，皮质类固醇，加巴喷丁类药物（加巴喷丁，普瑞巴林），NSAID和COX-2抑制剂。这些被表示为二进制变量。阿片类药物处方以口服吗啡当量表示（使用Lexicomp“阿片类药物激动剂转化率”和GlobalRPH“阿片类药物镇痛转化剂”计算器计算）。此外，阿片类药物处方按百分位数分为低，中，高剂量（<25，25-75和>75％）。

统计分析

首先，将谵妄的发生趋势及相关的暴露变量进行交叉制表并绘制成图（图1和图2）。这些结果被用来帮助解释多变量模型的发现。分别进行了髋关节和膝关节置换术的分析。鉴于我们的样本量较大，各组之间的单变量差异很容易达到统计意义；因此，我们使用标准化差异而不是p值评估了单变量关联。有人建议将标准差设为0.1（或10％），以表明各组之间存在有意义的差异。多级，多变量回归模型测量了上述变量与术后谵妄结果之间的关联。多级（或混合效应）模型考虑了医院内患者的相关性，并按医院拟合了单独的回归线，这是必要的，因为考虑到可能的相似治疗和护理，同一医院内的患者可能是相关的。调整了以下变量的多变量模型：患者年龄，性别，种族/民族，保险类型，医院位置，医院规模，医院教学状况，年度手术量，年份，麻醉类型，苯二氮卓类药物，阿片类药物，哌替啶，催眠药，氯胺酮，皮质类固醇，加巴喷丁类化合物，COX-2抑制剂，NSAID，对乙酰氨基酚/扑热息痛，患者自控镇痛（PCA）和周围神经阻滞以及Deyo-Charlson合并症指数，药物使用/滥用，慢性疼痛和精神疾病。除了评估将年龄视为连续变量的整个队列的影响外，我们在第二个分析步骤中将交互作用项引入多变量模型中，以分别评估既定风险因素对65岁以下和65岁以上人群的潜在影响。考虑到主要分析中检验的假设数量（112个假设评估暴露与术后谵妄发生率之间的关联性），报告了调整后的OR和Bonferroni调整后的95％CI。必须注意，尽管此步骤可以减少I型错误的风险，但II型错误的可能性可能会增加。对于所有模型，均使用SAS V.9.4统计软件中的PROC GLIMMIX程序。

结果

最终的研究样本包括总共1 694 795例接受全髋/膝关节置换术的患者（564 226/1 130 569）。髋关节术后谵妄的发生率为2.6％（14785），膝关节队列2.9％（32 384）。特别是在2011年之后，观察到谵妄的发生率持续下降（图1）。图2显示了利用感兴趣的暴露量的趋势。最值得注意的是，观察到加巴喷丁胺的使用量从2006年的5.9％显着增加到2016年的40.7％，而阿片类药物的处方量从髋关节的305毫克降低到190毫克膝关节置换患者的口服吗啡当量为343 mg至227 mg。

 表1分别列出了髋关节和膝关节置换术后谵妄的协变量分布。在髋关节置换患者中，年龄增长的患者（中位年龄69岁vs65岁），医疗补助（4.7％）和医疗保险（3.5％）以及长效苯二氮卓类（7.0％）患者术后谵妄发生率更高。具有较高的Charlson-Deyo合并症评分（4.3％–6.6％），以及有吸毒/滥用史（6.5％），慢性疼痛（3.4％）或精神病（6.0％）的患者；所有标准差均> 0.1。这些观察在膝关节置换患者中相似。

多级逻辑回归

表2显示了控制协变量后谵妄发生几率的效应估计值。年龄与两组患者术后谵妄的机率增加相关，髋部和膝部患者分别为OR 1.03（CI 1.03至1.03）和OR 1.03（CI 1.02至1.03）。

与商业保险患者相比，政府计划所涵盖的患者发生谵妄的几率要高得多；接受Medicaid保险的髋关节患者的OR为2.20（CI 1.91至2.54），膝关节患者为OR 2.21（CI 2.00至2.45）。在有Medicare保险的患者中，髋关节置换术的评估值为OR 1.72（CI 1.57至1.89），膝关节置换术的评估值为OR 1.68（CI 1.58至1.78）。

关于围手术期暴露，神经麻醉与全身麻醉相比，术后谵妄的几率降低了，髋关节的OR值为0.81（CI 0.70至0.93），膝关节队列的OR值为0.83（CI 0.76至0.92）。长效苯二氮卓类药物的使用与髋关节和膝关节患者谵妄的几率增加，OR 2.10（CI 1.82至2.42）和OR 2.24（CI 2.01至2.49）。类似地，当将短效和长效苯并二氮杂类联合使用时，髋/膝患者的谵妄风险增加，OR 1.74（CI 1.56-1.94）和OR 1.78（CI 1.64-1.92）。然而，对于短效苯二氮卓类药物，OR 0.79（CI 0.72至0.87）和OR（CI 0.82（CI 0.77至0.88），谵妄的几率较低。使用加巴喷丁类药物或OR 1.26（CI 1.16至1.36）和OR 1.29（CI 1.22至1.36）分别在髋和膝关节置换术中。最后，在两个患者队列（髋/膝）中，使用NSAIDs和选择性COX-2抑制剂与降低患病几率相关谵妄或分别为OR 0.85（CI 0.79至0.91）/ OR 0.84（CI 0.80至0.88）和OR 0.82（0.77-0.89）/ OR 0.83（0.79-0.88）。

调整以下模型：性别，种族/民族，保险类型，医院位置，规模，教学状况和年度手术量，手术年份，入院类型，手术类型，手术住院天数，使用非阿片类镇痛药，Charlson-Deyo合并症以及药物使用/滥用，慢性疼痛或精神病史。

年龄分层后的多级逻辑回归

考虑到年龄在这种情况下的重要性，我们使用65岁时的临界值对患者进行分层。47.6％的髋关节置换患者年龄小于65岁，而这一比例在髋关节置换术中为42.3％。按年龄组划分的结果与非分层模型在麻醉类型，苯二氮卓类和加巴喷丁类药物方面的发现一致。此外，按年龄分层的分析显示，在≥65岁的患者中，两个患者队列中使用阿片类药物的中，高剂量与低剂量与谵妄几率降低相关。阿片类药物高或低剂量的OR在髋关节中为OR 0.86（CI 0.76至0.98），在膝关节置换患者中为OR 0.82（CI 0.77至0.88）。调整以下模型：性别，种族/民族，保险类型，医院位置，规模，教学状况和年度手术量，手术年份，入院类型，手术类型，手术住院天数，使用非阿片类镇痛药，Charlson-Deyo合并症以及药物使用/滥用，慢性疼痛或精神病史。

讨论

在该队列中，2006年至2016年期间在美国进行的约170百万例全髋和膝关节置换术病例中，术后谵妄的总发生率分别为2.6％和2.9％，并呈下降趋势。调整后的分析显示，谵妄发生率因保险状况而有显着差异。全身麻醉，长效苯二氮卓类药物和加巴喷丁类药物的使用被确定为谵妄的独立，可改变的危险因素。相反，鉴于谵妄几率明显降低，因此使用NSAID和选择性COX-2抑制剂似乎具有保护性。年龄分层分析显示，阿片类药物处方剂量的高低与术后谵妄的机率降低有关，这可能反映出更积极的疼痛控制措施的含义。观察到加巴喷丁的使用量显着增加，而阿片类药物的使用量却减少了。

术后谵妄是一种严重的并发症，伴随着一系列的不良后果，从围手术期发病率和资源利用的增加到丧失功能独立性，认知功能下降和更高的死亡风险。这值得研究可改变的危险因素，以发展谵妄。预防措施。鉴于与多种干预措施和影响认知和疼痛的药物相关，围手术期麻醉相关因素似乎是这种情况下的主要关注点。

谵妄和暴露变量的发生趋势

根据最近公布的机构数据，我们发现术后谵妄发生率呈下降趋势。这种趋势可能部分反映了通过实施干预措施（例如确定有风险的患者并避免包括睡眠剥夺）。旨在通过最大程度地促进行动不便和恢复功能的干预措施来加速患者康复的措施，旨在在手术后实施睡眠卫生和早期恢复措施，这些措施在实践中已越来越多地被采用，并且都是减轻谵妄风险的两个因素。然而，我们确定了越来越多使用加巴喷丁的潜在关注趋势。确定将其用作术后谵妄发展的危险因素后，还需要进一步探讨。

患者和医疗保健相关因素

在我们的数据中证实了如前所述的许多术后谵妄的人口统计学危险因素，包括年龄和保险类型。的确，由于合并症负担增加，与年龄相关的器官和大脑组成变化，肾功能，药效学和新陈代谢，老年患者的风险较高。与商业保险相比，医疗补助和医疗保险的患者发生谵妄的风险明显更高。尽管与Medicare的关联可能与年龄较大以及随后的谵妄风险更高有关，但这些发现与Xu等人的观点一致，Xu等人证明了Medicaid和Medicare付款人的身份与术后并发症，再入院和髋关节死亡率更高的风险有关。通过影响诸如种族，教育，语言障碍，获得医疗的机会及其质量以及合并症及其治疗等变量，主要付款人的身份似乎是社会经济差异和医疗保健系统差异的替代标志。因此，赋予保险类型作为术后不良结局危险因素的潜在因素需要进一步评估，以消除护理方面的差异。

麻醉技术

与全身麻醉相比，神经外科麻醉与术后谵妄几率降低有关。这与以前有关关节置换手术中谵妄的大多数研究一致。我们小组最近使用来自大型专业骨科机构的数据进行的研究结果证实了减轻谵妄风险的神经麻醉的概念，与全身麻醉相比，几率降低了41％–45％。然而，麻醉技术相关因素的确切贡献仍存在争议。神经麻醉降低谵妄风险的潜在作用可能与避免或减少与中枢神经系统相互作用的全身麻醉药物有关。此外，在这种情况下可以通过区域麻醉避免的全身麻醉的潜在影响包括术后低氧血症，脑血流量变化（由于正压通气导致心输出量减少）或潜在的过度通气并伴有低碳酸血症，导致随后的脑血管收缩。神经麻醉对谵妄风险的间接影响可能包括神经内分泌手术应激反应减轻，疼痛强度，失血和血栓栓塞这也进一步凸显了区域麻醉作为潜在的修饰剂（可能减轻谵妄风险）的重要性，这也得到了美国老年医学会的支持。

苯二氮卓类

我们发现，特别是长效苯二氮卓类药物的使用与术后谵妄的几率增加有关。这与Marcantonio等人的研究表明，长效苯二氮卓类药物与短效的结合要比短效剂强（OR 5.4 CI 1.0至29.2 vs 2.6 CI 1.1至6.5）。值得注意的是，在我们先前公布的机构数据中，我们发现仅术后接受苯二氮卓类药物与手术中无关，但谵妄几率增加。鉴于对于术中给药，速效苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）是常见的，而术后制剂中更常包含长效药物，这些发现可能在我们提出的观察结果中得到解释。有趣的是，短效苯二氮卓类药物与谵妄的机率降低相关，这表明需要进一步研究以确定苯二氮卓类药物可能或可能不会影响谵妄的机制。当然，在我们反映日常实践的数据中，不能排除适应症或选择偏倚的问题，因为我们无法确定具体药物给药的原因。但是，与先前的发现一致，我们的数据表明在围手术期应避免使用长效苯二氮卓类药物，特别是因为在急诊中很少使用它们。

加巴喷丁

围手术期加巴喷丁类药物的患者发生谵妄的几率增加了约30％。这尤其可能具有重要意义，因为根据美国麻醉医师学会的建议，普瑞巴林和加巴喷丁在过去十年中作为多峰镇痛和增强康复计划的组成部分，围手术期利用率有所增加。约有70％的麻醉医师开了围手术期加巴喷丁的处方，希望减轻急性疼痛，阿片类药物的消耗，与阿片类药物相关的副作用以及可能的术后慢性神经性疼痛。包括镇静，神志不清，头晕，头晕和视力障碍，特别是与阿片类药物和其他镇静剂同时使用时，尽管如此，临床医生对这些并发症的认识似乎有限。鉴于我们的结果，确定加巴喷丁类药物可能是术后谵妄的潜在驱动因素，关键的后续研究应集中于了解常规围手术期加巴喷丁类药物治疗相对于其潜在危害的治疗效果。

阿片类药物

在较高剂量水平下使用阿片类药物与术后谵妄的几率显着降低有关，尤其是在65岁及以上的患者（即那些发生谵妄的基线风险较高的患者）中。鉴于已知疼痛管理不充分会导致术后谵妄，该观察结果可能反映了术后疼痛控制水平的差异。确实，我们的发现与Morrison等人的研究相吻合。Morrison等人表明，与较有效的镇痛药相比，接受较低剂量的胃肠外吗啡的髋部骨折患者发生谵妄的可能性更高。同样，罗宾逊（Robinson）等人发现低剂量镇痛药与谵妄之间存在关联，支持以下观点：充分的阿片类镇痛药可能不会增加谵妄的风险，但会增加镇痛药的使用量，尽管如此，由于担心潜在的有害影响，经常避免使用阿片类药物。在认知上。我们的数据似乎凸显了适当控制疼痛的重要性，众所周知，这对于最大程度地减少术后谵妄的风险至关重要。与以前的证据相反，我们的分析未显示哌替啶的使用与谵妄之间存在关联。鉴于我们数据的新颖性，这可能表明对哌替啶的更谨慎和选择性的利用是基于较早研究的关注而出现的。

NSAID和选择性COX-2抑制剂

 在使用NSAID和选择性COX-2抑制剂的患者中，术后谵妄的几率降低了15％以上。尽管我们的数据无法推断出因果关系，但潜在的机制可能涉及阿片类药物的节约。此外，推测炎性介质（例如围手术期遇到的炎性介质）是谵妄的最常见诱因。作为花生四烯酸向前列腺素和其他脂质介质转化的关键酶，COX-1和COX-2出现了格里芬（Griffin）等人描述了COX-1产生的前列腺素是导致谵妄的炎症级联反应的关键部分的作用，特别是在患有痴呆病史的患者中。广泛使用的NSAID布洛芬可作为外科手术中炎症病因谵妄的潜在预防治疗或干预手段。在炎性信号传导的背景下，新出现的证据支持用COX-1和COX-2抑制剂预防认知缺陷的观念，因此，支持进一步研究这些药物作为具有炎性成分的神经退行性疾病的潜在治疗方法。

局限性

我们的研究受到许多限制，主要是基于所利用数据的回顾性。尽管努力严格调整基线差异，但缺乏随机性和详细的临床信息（例如谵妄类型和严重程度，疼痛强度，睡眠剥夺）限制了我们提供因果结论的能力，必须认识到残留混淆的可能性。因此，关联需要在生理学合理性，逻辑和当前证据的背景下进行谨慎的解释。从临床角度看，谵妄（尤其是活动过度）的鉴定需要足够的筛查和检测工具，这些工具目前尚未广泛建立，因此谵妄负担通常被低估了。因此，根据我们的定义，谵妄负担的潜在低估反映了临床实践。此外，我们采用了最近特别推荐给当前数据库的算法。这项观察性研究的优势在于在国家范围内骨科手术中大样本和谵妄的表现，从而可以研究实际的临床实践。鉴于潜在的重大伤害以及全球范围内关节置换手术的需求不断增加，可改变的危险因素的识别对于提高围手术期患者安全性至关重要。

结论

总之，在170万例大骨科手术病例中，术后谵妄的发生率为2％–3％。尽管发病率正在下降，但绝对的负担预计会随着人口老龄化和对关节置换术的需求增加而增加。重要的是，我们确定了术后谵妄的可改变驱动因素，包括全身麻醉与局部麻醉的使用，长效苯二氮卓类药物，加巴喷丁类药物的使用以及镇痛药的使用不足。考虑到术后谵妄与严重伤害有关，这些结果可能在针对预防术后谵妄的干预措施中具有重要价值。重要的后续研究可能会根据当前研究的结果评估干预措施的收益。

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本文由“徐医附院麻醉科”授权转载