克服三重耐药!多发性骨髓瘤的治疗新药迎来“丰收”

2020
09/03

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汉鼎好医友
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多发性骨髓瘤是发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤的恶性血液肿瘤,比白血病还高。

近日,美国FDA宣布接受创新疗法Melflufen(Melphalan Flufenamide)的新药申请并授予其优先审查资格,联合地塞米松治疗三重难治性多发性骨髓瘤成人患者。

所谓“三重难治”是指患者至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效。预计FDA将于2021年2月28日做出审批回复。

◎ 多重耐药,MM治疗困境

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多发性骨髓瘤(MM)是发病率第二的恶性血液肿瘤,比白血病更常见,仅次于非霍奇金淋巴瘤,其特征为骨髓浆细胞异常增生,导致骨骼、肾脏等出现问题。

MM目前尚无治愈的疗法,大多数患者会在确诊后五年内死亡,生存率极低。

近年来,MM的治疗在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体方面取得了较大进展,但几乎所有患者最终仍会出现耐药、复发。对临床治疗有限的晚期R/RMM患者来说,亟需一种能克服耐药问题的新疗法。

◎ 肽偶联药物:Melflufen

Melflufen是一款肽偶联药物,它将烷化剂与靶向细胞内氨肽酶的多肽偶联在一起,发挥抗骨髓活性。由于其高亲脂性,能迅速被MM细胞吸收,然后被肽酶水解,释放具有亲水性的烷化剂。

氨肽酶在多种肿瘤细胞中过度表达,尤其是在晚期癌症或携带高突变复合的肿瘤中,包括复发/难治性MM。

在体外试验中,Melflufen可提高烷化剂在细胞内的浓度,杀伤MM细胞的能力比其携带的烷化剂高出50倍,可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤,导致细胞凋亡。

在临床前研究中,Melflufen对其他多种疗法(包括烷基化剂)耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用,并显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

◎ 临床试验疗效可期

该申请是基于一项关键性2期临床试验(HORIZON)的结果,该临床研究评估了静脉注射Melflufen+地塞米松,治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。试验数据已在2019年美国血液学会(ASH)年会上公布。

结果显示:

1.在意向性治疗组(n=157)中,总缓解率(ORR)为29%、中位无进展生存期(PFS)为4.2个月、中位总生存期(OS)为11.6个月;

2.在三重耐药亚组(n=119)中,总体缓解率(ORR)为26%。其中,1例出现了严格意义上的完全缓解,19%达到了部分缓解,临床有效率为40%。

◎ MM新疗法迎来“丰收”

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上个月,FDA一共做出5项针对实体肿瘤和血液恶性肿瘤的审批及优先审查,其中包括3项针对多发性骨髓瘤。除Melflufen外,还包括:

8月5日,FDA批准抗体偶联药物(ADC)Blenrep(Belantamab Mafodotin-blmf),作为一种单药疗法,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。这些患者之前接受过至少4种疗法后疾病仍然进展,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。这是全球首个获批的靶向BCMA(B细胞成熟抗原)的疗法,有望改善复发/难治性多发性骨髓瘤患者无药可用的难题。

8月20日,FDA批准达雷妥尤单抗(Daratumumab,商品名Darzalex)与卡非佐米(Carfilzomib,商品名:Kyprolis)和地塞米松联用(称为DKd方案,两种给药剂量),治疗既往接受过1-3线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者。

好医友划重点:多发性骨髓瘤临床治疗耐药的问题越来越受到重视,针对耐药的新疗法也正迎来“丰收”。期待更多创新疗法能早日进入临床,造福复发/难治性MM患者。

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关键词:
治疗,骨髓瘤,疗法

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