颜宁/尹航提出“饿死疟原虫”新思路

2020
09/01

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豹耳健康
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葡萄糖是大多数动物细胞的主要能源物质,通过抑制细胞摄取葡萄糖的“饥饿疗法”,可作为治疗一些相关疾病的潜在治疗策略。


2020年8月28日,原清华大学生命科学学院教授颜宁团队,与清华大学药学院尹航团队合作在 Cell 上在线发表题为: 抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础的重要研究成果。

葡萄糖是大多数动物细胞的主要能源物质,通过抑制细胞摄取葡萄糖的“饥饿疗法”,可作为治疗一些相关疾病的潜在治疗策略。在恶性疟原虫中,己糖转运蛋白PfHT1(Plasmodium falciparum hexose transporter 1)是其主要的葡萄糖摄入蛋白,通过抑制该蛋白的转运活性,将可能有效抑制疟原虫的能量摄入从而抑制原虫的生长和增殖,颜宁领导的团队在2014年和2015年相继解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶体结构,与此同时将目标锁定PfHT1,并在结构解析的基础上与尹航教授团队合作进行基于结构的小分子药物开发。

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在《抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础》一文中,报道了PfHT1分别结合天然底物葡萄糖和一个已知的选择性与抑制效果都比较微弱的抑制剂C3361的两个结构。出乎意料, C3361的结合导致了PfHT1巨大的构象变化,衍生出一个全新的空腔结构,可以用来作为靶点进行抑制剂的设计与优化。在此发现的基础上,团队成员开发出了一系列具有更高亲和力的选择性抑制剂,在原虫抑制实验中确认可以有效杀死疟原虫,却对人源细胞无害,从而为开发新一代抗疟药物开辟了道路。

疟疾是疟原虫通过雌性按蚊为媒介传播的传染性疾病,是当今世界公共卫生的突出问题。可寄生于人类的疟原虫有5种,包括:恶性疟原虫 、卵形疟原虫 、间日疟原虫 、三日疟原虫和诺氏疟原虫 ,其中恶性疟原虫可感染各个时期的红细胞,引起严重的全身症状甚至导致死亡,是现存对人类健康威胁最大的疟原虫。由于耐药性疟原虫的产生,开发新型抗疟药物已成为亟需解决的重要科学和公共卫生问题。

在颜宁团队与尹航团队的文章中,进一步详细阐明了新一代小分子抑制剂系列的设计思路和构效关系,并通过一系列的原虫抑制实验验证了该系列小分子抑制剂的高杀伤性、低细胞毒性以及针对原虫多个繁殖周期都具有良好抑制效果的多周期性,从而为该系列抗疟药物的进一步开发奠定了基础。

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关键词:
疟原虫,抑制,葡萄糖

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