基于聚乙二醇干扰素α阶段性使用的脉冲治疗策略助力核苷经治复发患者成功实现临床治愈

兰州大学第二医院 刘元元

指导老师：张岭漪 主任医师  李光明 副主任医师

临床治愈已成为慢乙肝治疗领域大家共同追求的目标。近年来，关于核苷经治优势患者序贯/联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可获得较高临床治愈的循证医学证据越来越多。我国核苷经治患者人数较多，其中也有很多自行停药的患者，但停药后复发率高。这类人群如何重启治疗尽快追求临床治愈呢？另外，对于初次基于PEG IFNα治疗后HBsAg维持低水平但不再下降的患者，临床专家有给出定目标不定疗程，核苷维持，PEG IFNα阶段使用的脉冲治疗策略的建议。本期，将与大家分享“愈见乙肝 2020慢乙肝临床治愈病例赛·西北”选送优秀病例：基于聚乙二醇干扰素α阶段性使用的脉冲治疗策略助力核苷经治复发患者成功实现临床治愈。

病历简介   

患者姓名：李XX

性别：男

年龄：44岁

婚育情况：已婚

病史：发现HBsAg阳性10余年，乏力、厌食1月余。患者于入院前10余年体检发现HBsAg阳性，无特殊不适，间断服用“护肝药物”治疗，2008年因“食欲欠佳”就诊于武威市医院，检查后予以阿德福韦酯抗病毒治疗，半年后自行停药。本次入院前一月余无明显诱因出现乏力、厌食，就诊于兰大二院肝病科门诊；否认可疑药物服用史，否认化学制品接触史；未见肝掌及蜘蛛痣，皮肤黏膜及巩膜无黄染。

家族史：母亲有乙肝肝硬化，已去世

开始治疗时间：2014年3月

初始治疗前检查结果：

病毒学：HBV DNA: 4.0 x 106 IU/mL;

血清学：HBsAg: 2880 IU/mL; 

              HBeAg: 14.46 COI;

生化学：ALT: 130 U/L; AST: 109 U/L;

上腹部B超：彩超示肝脾形态未见异常，门静脉流速下降；

肿瘤指标：AFP正常；

Fibroscan：7.4 kPa。

治疗方案

治疗过程  

前期治疗后复发：

ETV单药治疗104周时，HBV DNA持续低于检测下限，HBsAg下降到1176 IU/mL；治疗120周后患者自行停药3月余，并服用“藏药”治疗，肝脏炎症活动状态。

重启治疗：

ETV单药开始治疗为起始周数描述（0周）

HBV DNA: 5.97 × 106 IU/mL; HBsAg: 866.6 IU/mL; ALT: 404 U/L; AST: 161 U/L; Fibroscan: 6.2 kPa;      

20周后，病毒学仍有中等水平，HBsAg下降缓慢，加用PEG IFNα治疗

HBV DNA: 2.98 × 104 IU/mL; HBsAg: 986.7 IU/mL; ALT: 190 U/L; AST: 157 U/L;

28周，HBV DNA、HBsAg下降

HBV DNA: 5.32 × 102 IU/mL;   HBsAg: 545.7 IU/mL;   ALT: 154 U/L; AST: 119 U/L;      

40周，HBV DNA、HBsAg下降，ALT、AST升高

HBV DNA: 6.7 × 102 IU/mL;

HBsAg: 288.8 IU/mL;

ALT: 209 U/L; AST: 178 U/L;

52周，HBV DNA检测不到，HBsAg持续下降

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 128.8 IU/mL;

ALT: 86 U/L; AST: 124 U/L;80周，联合延长治疗后HBsAg下降缓慢

HBsAg: 98.09 IU/mL; ALT: 130 U/L; AST: 120 U/L;

92周，HBsAg几乎无下降，ALT, AST大幅下降。治疗期间患者体重明显增长，血脂升高，肝脂肪变性引起了生化学异常及肝硬度值升高。停用PEG IFNα-2b，ETV维持治疗

HBsAg: 91.92 IU/mL;   ALT: 57 U/L; AST: 76 U/L; GGT: 380 U/L;   Fibroscan：17.3 kPa;        

124周，HBV DNA维持阴性，HBsAg轻微升高，ALT、AST恢复正常，肝脂肪变性有所好转，重新加用PEG IFNα-2b

HBsAg: 112.1 IU/mL; ALT: 36 U/L; AST: 26 U/L; GGT: 42 U/L;

136周，HBsAg大幅下降，接近HBsAg清除，停用ETV

HBsAg: 8.09 IU/mL;   Fibroscan：11.7 kPa;      

148周，HBsAg清除，ALT、AST急剧升高，考虑与干扰素使用有关，停药随访

HBsAg< 0.05 IU/mL; HBsAb: 7.08 mIU/mL; ALT: 289 U/L; AST: 286 U/L;

停药随访至160周，HBsAb转阳，HBsAg血清学转换，ALT、AST复常

HBsAg< 0.05 IU/mL; HBsAb: 118.8 mIU/mL;   ALT: 41 U/L; AST: 29 U/L;        

停药随访至192周，进一步肝活检，肝组织仍有低水平HBV DNA，脂肪肝和肝纤维化，PEG IFNα-2b单药巩固治疗至今，防止复发

肝组织HBV DNA: 1.6 x 102 IU/mL; 慢性活动性肝炎，轻度炎症，轻-中度纤维化，改良Scheuer评分：G2S2-3; 脂肪性肝炎，SAF评分：S2A2F3; 免疫组化：HBsAg（-）HBcAg（-）; Fibroscan：7.1 kPa;   

指标变化  

重启治疗过程中相关血清学指标变化

重启治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

重启治疗过程中HBsAg和ALT的变化

重启治疗过程中肝纤维化指标变化

病例总结  

1.抗病毒治疗直接选用核苷类似物，还是尝试使用干扰素？对于这个问题，我认为只要是符合条件的优势人群，都要尽可能说服其选用干扰素，比如HBsAg低水平者及治疗中HBsAg快速下降的这部分患者。

2.为什么一定要“一生一试”PEG IFNα的治疗呢？因为PEG IFNα不仅仅有抗病毒的作用，在免疫调节及抑制肿瘤发生等方面也有重要的作用。我们观察到很多乙肝患者在使用PEG IFNα的过程中出现转氨酶的波动性升高，包括这位患者，148周转氨酶升高考虑与干扰素使用有关，ALT水平最高上升到了289 U/L，这说明了PEG IFNα确实通过不同的途径激活了机体的免疫活性，进而去主动地抗病毒，达到事半功倍的效果。

3.个体化治疗策略是提高临床治愈率的关键，特别是对于首次治疗应答不佳的患者，若采用脉冲式的治疗策略，NA长期维持，PEG IFNα阶段性使用可能也能追求临床治愈。《2019年版慢乙肝防治指南》中提到，对于HBeAg阳性的患者，采用PEG IFNα抗病毒治疗，标准疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程。对于这位患者，第一次使用PEG IFNα的时间为72周，因为HBsAg在后6月内没有继续下降。而当停用半年，再次使用PEG IFNα后，HBsAg又有一个瀑布式的下降过程，这给我们的启示就是有时候治疗不能用力过猛，根据每个阶段治疗的效果及时调整，应答指导治疗。另外就是我们在停用PEG IFNα的这段时间，坚持使用核苷类似物，直到HBsAg下降到了一个极低的水平才停用，这对于我们灵活使用PEG IFNα起到了保驾护航的作用。

4.该患者在治疗过程中未控制体重，导致体重明显增长，血脂升高，肝脂肪变性引起了生化学异常及肝硬度值升高。肝脏脂肪变性是否会影响抗病毒治疗的疗效这个问题，单看我们这个病人，肝脏脂肪变性似乎没有影响到抗病毒的疗效，最新发表在BMC gastroenterology的一篇文章显示，对于HBeAg阳性的CHB患者，使用NA单药治疗，并没有影响到HBeAg清除率。那是否会影响PEG IFNα的抗病毒疗效，可能还需要更多的观察与研究。

5.慢乙肝完全治愈定义为血清HBsAg检测不到，肝内cccDNA和整合HBV 基因在内的HBV DNA清除。此例患者在经历了长期NA以及序贯联合PEG IFNα治疗之后，发生HBsAg血清学转换，但肝组织仍有低水平的HBV DNA，没有达到完全治愈的标准。

《2019年慢乙肝防治指南》、《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》及国际主要指南均提出了CHB临床治愈（功能性治愈）的概念：完成有限疗程后，达到3个条件：血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到；HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换；肝脏炎症缓解和组织病理学改善。我们这位患者目前是处于临床治愈也就是功能性治愈的状态。

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