有效率超50%!晚期胆管癌治疗靶向药组合疗效可期

2020
08/25

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汉鼎好医友
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近日,在MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项II期临床试验中,达拉菲尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)联用在BRAF V600E突变的胆管癌患者中达到了51%的总有效率(ORR)。

达拉菲尼是一种BRAF抑制剂,而曲美替尼是一种MEK抑制剂。它们分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶。当达拉菲尼与曲美替尼一起使用时,其在减缓肿瘤生长方面的效果被证明比单药更好。

此前,美国FDA已相继批准该组合疗法用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC);作为BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法;以及治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位(转移性)、且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌(ATC)。

MD安德森癌症中心的这项试验是首个针对BRAF突变胆管癌患者的前瞻性研究,提示这种靶向治疗组合可能成为难治性晚期疾病患者亟需的治疗选择。试验结果发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上。

“在这项研究中,我们看到达拉非尼和曲美替尼的组合具有临床益处,应被考虑作为这些患者的治疗选择,”MD安德森癌症中心肿瘤学副教授Vivek Subbiah博士说,“这些发现也加强了对胆管癌患者进行BRAF突变常规检测的必要性。随着精准肿瘤学的发展,针对这些罕见癌症中的基因突变进行靶向治疗是可行的,患者确实能从中受益。”

这项研究是正在进行的二期开放标签多中心试验的一部分,该试验旨在测试该组合疗法治疗多种BRAF v600e突变罕见癌症患者的有效性和安全性。胆管队列纳入了43名患者,他们都已接受至少一项先前治疗。

试验参与者包括91%白种人,5%亚洲人(日本血统),2%亚洲人(东亚血统)和2%白人(阿拉伯/北非血统)。参与者的中位年龄为57岁,其中女性占56%,男性占44%。

在美国每年有近1万人被诊断为胆管癌。胆管癌在亚洲人中更常见,中国是全球胆管癌发病率最高的国家之一。虽然胆管癌相对罕见,约占所有消化道癌症的3%,但绝不可掉以轻心,其恶性程度仅次于胰腺癌,大多数病例发现是已是晚期,预后通常很差,且易复发,5年生存率低于10%。如果说胰腺癌是“癌王”,那胆管癌堪称“癌后”。

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胆管癌治疗棘手、治疗手段有限,标准治疗主要是手术(符合条件的前提下)和化疗。Subbiah博士指出,在晚期胆管癌患者中,化疗的平均总生存期不到一年,因此迫切需要有效的新疗法。

在确诊为胆管癌的患者中,有5%~7%的人携带BRAF基因突变,而有BRAF V600E突变的患者预后更差。虽然靶向BRAF的单药疗法试验对这些患者是有效的,但也显示出显著的毒性,包括继发性恶性肿瘤。而在目前的试验中,研究者将BRAF抑制剂(达拉菲尼)与MEK抑制剂(曲美替尼)结合使用,因为它们作用于同一信号通路的下游。

评估结果显示:

· 该组合疗法达到了51%的总反应率(22例患者);

· 反应的中位持续时间为8.7个月,有7位患者持续反应时间超过12个月;

· 中位无进展生存期为9.1个月;

· 中位总生存期为13.5个月,其中56.4%和35.8%的患者在12个月和24个月仍然存活。

安全性方面,所有患者都经历过至少一次不良事件,最常见的是发热、恶心、呕吐、腹泻和疲劳。24名患者(56%)出现3级或4级不良反应,最常见的是谷氨酰基转移酶升高。这些副作用与之前该组合疗法在其他癌症中所观察到的副作用一致。

“胆管癌的发展轨迹正在迅速改变,”MD安德森胃肠肿瘤学教授Milind Javle博士说,“从这项研究可见,靶向治疗已取得了重大突破。这对患BRAF V600E突变胆管癌的患者来说是一个重要进展,有望让他们告别无药可用的困境。”

胆管癌治疗新进展

今年4月,美国FDA加速批准首个胆管癌靶向疗法——FGFR2抑制剂Pemigatinib(Pemazyre)上市,用于治疗先前接受过治疗,但无法切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者,这些患者携带FGFR2基因融合或其他基因重排。大约9%~14%的胆管癌患者肿瘤中携带FGFR2融合,因此,大部分患者并不适用该疗法。

免疫治疗也值得期待。2020年美国癌症研究协会(AACR)虚拟年会公布的一项随机、多中心Ⅱ期研究显示:使用联合免疫疗法——PD/L1抑制剂阿替利珠单抗+考比替尼(Atezolizumab+Cobimetinib)治疗晚期胆管癌患者,显著延长了无进展生存期。

此外,对于少数肿瘤中存在错配修复缺陷(MMR-d)的胆管癌患者,可使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)进行免疫治疗。

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关键词:
胆管癌,癌症,疗法

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