晶型及其它固态性质对药物溶出的影响

2020
08/24

+
分享
评论
新阳唯康
A-
A+

溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求:predictive(预测性)comparative(可比性)discriminatory(可辨识性)and reproducible(可重复性)。

如何达到上述四个基本要求?

这需要建立在我们对药物溶出性质的深入理解、对药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化的充分掌握,以及对各种物化性质对溶出曲线的影响的充分考虑之上。最关键的,对于不同的药物,其溶出曲线的影响参数不完全一致。

对于同一药物,晶型会影响其溶出速率,在不考虑其他因素下溶出最快的是无定形。稳定型药物结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形状态溶出速度较快,但可能会在贮存中或服用后发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。

药物溶解度与药物溶出

药物本身的溶解度是影响药物溶出的重要因素。

药物溶解和吸收的速率和程度取决于药物活性成分的性质和制剂的性质。

药物被吸收前需经历溶出与扩散过程,药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程,药物溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积,药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般制剂常选择多晶型药物中的亚稳定型(溶解度更大),或无定形(溶解时不必克服晶格能,故溶出快)[1]

31351598250673062

对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂,因溶出往往为吸收过程的限速过程,制剂溶出特性可以影响药物的吸收从而影响疗效和安全性。溶出的过慢或过快或不稳定,会造成吸收的过慢或过快或不稳定(血药浓度波动过大),导致疗效低或不良反应大的问题(如某些降压药、降血糖药)[2]

案例分析

下面分享的案例,通过固态分析与溶出过程相结合的方式,遵循QbD理念,能够更透彻的了解药物固态性质对其溶出的影响。

案例:降血压药物替米沙坦不同晶型的溶出对比

6801598250673474

取替米沙坦原料药适量,各个批次替米沙坦片磨去包衣,采用拉曼光谱仪测定不同批次样品替米沙坦的晶型,得到拉曼光谱图。扫描发现5个批次样品存在3种不同的拉曼光谱图。通过对比样品溶出曲线发现,片剂C样品在盐酸中溶出很快,在磷酸缓冲液中几乎不溶;其他样品也检测出溶出差异,可以看到替米沙坦不同晶型对替米沙坦片的溶出行为产生了很大影响。[3]

56651598250673713

图:替米沙坦原料药和片剂的拉曼光谱图(ABCDE为不同批次制剂,F为原料药)

图源:付莉娜, 郑金琪, 陶巧凤. 不同晶型替米沙坦对制剂溶出行为的影响[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(008):1137-1139.

8401598250673877

图:替米沙坦片在pH7.5缓冲液(左)及0.1mol·L-1盐酸(右)中的溶出曲线

图源:付莉娜, 郑金琪, 陶巧凤. 不同晶型替米沙坦对制剂溶出行为的影响[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(008):1137-1139.

亚稳定晶型对药物溶出行为的影响

当药物以亚稳态晶型存在时,不论是溶出测定的方法选择、溶出过程中可能发生的固态转变、以及药物的溶解、转变对于最终溶出曲线的影响都是需要深入研究和理解的。

案例分析

案例:亚稳态无水物的溶出

实验检测茶碱(TP)在溶剂介导下的固态相转变,TP无水物转化为TP一水合物,对溶出速率的影响,可以看到TP无水物转化为一水合物导致溶解速率明显降低。使用拉曼光谱实时监测溶出时的晶型转变。TP无水物(100%)暴露在水中,在6分钟前,无水物的溶解速率是恒定的,之后溶解开始向TP一水合物转化。而后无水物溶出速率随着一水合物的增加而降低,因其水合物是水溶液中更稳定的状态。在溶解过程中,可以看到出现了2种形式的溶解,无水合物在溶解的过程中,同时转变为水合物。多种溶解、结晶过程可同时发生。[4]

14971598250673954

图:TP无水物的溶出曲线及一水合物的恒定溶出速率

图源:Jaakko Aaltonen, Paula Hein[anen, Leena Peltonen,等. In situ measurement of solvent-mediated phase transformations during dissolution testing[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006.

案例:心血管药物间尼索地平无定形的溶出

在无定形间尼索地平在溶剂中的转化规律研究中,通过拉曼技术表征有溶剂存在下的样品,可以看到在20%乙醇溶液中,无定形迅速转化,在5min时图谱显示16669cm-1和1697cm-1两处已经出现了晶态的吸收峰,此时无定形态已经出现了晶态物质。[6]

92691598250674026

图源:张永乐. 间尼索地平多晶型及多无定形态的研究[D]. 2015.

无定形在接触溶出介质后,迅速开始转化为晶态。因此,无定形的溶出必须考虑重结晶。并且,无定形可能只能在起始的几分钟内起到提高溶出速度的作用。

总结

在固体药物原料和制剂加工过程中,应积极考虑晶型问题。通过药物多晶型或无定形的各个理化性质如生物利用度、溶出度、稳定性等的比较和筛选,寻找更加具有优势和潜力的药物存在形式,有利于药品质量和疗效的提高。同时我们也应注意必须保证每批生产的原料药及其制剂中晶型含量的一致性[1]。当然,在进行溶出实验时,除了晶型,影响溶出速率的因素还有很多,比如粒径、盐型、溶出介质等因素都需要考虑。药物特别是难溶性药物的晶型和粒径都需要进行充分研究。

参考文献:

[1]吴霞, 易学文. 药物多晶型对药效及其理化性质影响的研究[J]. 四川理工学院学报:自然科学版, 2007(03):48-50.

[2]曾凡彬. 影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素—晶型和粒度[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(007):507-509.

[3]付莉娜, 郑金琪, 陶巧凤. 不同晶型替米沙坦对制剂溶出行为的影响[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(008):1137-1139.

[4]Jaakko Aaltonen, Paula Hein[anen, Leena Peltonen,等. In situ measurement of solvent-mediated phase transformations during dissolution testing[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006.

[5]施秦. 无定形态药物结晶行为的研究进展[J]. 中国药科大学学报(中文版), 2017, 48(6):654-662.

[6]张永乐. 间尼索地平多晶型及多无定形态的研究[D]. 2015.

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn
关键词:
药物,影响,制剂

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!