全身麻醉对儿童神经心理和行为学预后的的影响——梅奥儿童麻醉安全性研究（MASK研究）
本文由“北京天坛医院麻醉科”授权转载
编译者：方婧涵 李姝 菅敏钰
中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)在人类出生时并未发育完全。宫内发育最后3个月及出生后几年（尤其是出生后3个月内）称为大脑发育的突进期或突触发生期，是CNS基本网络和数亿突触连接形成的关键时期，受神经递质，特别是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid, GABA)和谷氨酸的严密调控，是CNS发育、认知功能发展的基础。
全麻药物如七氟醚、异氟醚，可通过加强GABAA通路电流促进抑制性神经递质信号传导，而氯胺酮则可阻断N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体从而抑制兴奋性神经递质传导，最终的结果都是使神经兴奋性下降。基础实验表明，突触发生期，多种静脉和吸入全麻药物均可导致谷氨酸能和GABA能神经递质平衡破坏、干扰细胞骨架稳定性、产生线粒体毒性、引起细胞膜结构和脂质组成异常等，导致发育中神经元大量凋亡。大部分动物实验发现，全麻药物会使幼年动物 (包括非人灵长类) 的神经功能退化，从而导致学习和行为学上长期的缺陷。这种影响可能与麻醉暴露时间点、药物种类及是否联合用药、重复暴露次数和剂量等均有关。
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）公布了一项药品安全通告，指出小于3岁的小儿或妊娠晚期的妇女进行全身麻醉3小时以上，或重复使用全麻和镇静用药，可能对小儿的脑发育产生影响，包括所有的挥发性麻醉气体及静脉药物如异丙酚、氯胺酮、巴比妥类、苯二氮卓类等11项涉及GABA或NMDA受体相关的全麻及镇静用药。但同时FDA指出：“对于需要手术或其他痛苦和紧张程序的患者，包括幼儿和孕妇，全身麻醉和镇静药物是必需的。在美国，妊娠晚期需要全身麻醉的手术只在需要时进行，且很少持续3小时以上。我们建议，在这种情况下，怀孕妇女不应该在怀孕期间延迟或避免手术和程序，因为这样做会对自己和婴儿产生负面影响。同样，对于3岁以下儿童的手术，如果有必要的话，不应该延误或避免手术和程序。应考虑推迟在医学上适当的年幼儿童进行可能的择期手术。”
麻醉药物对于幼儿来说真的有这么“危险”吗？
近年来，大量回顾性研究以既往接受全麻手术的儿童及婴幼儿为研究对象，探讨早期麻醉暴露对神经系统功能的影响。只有部分证据支持麻醉药物对儿童及婴幼儿CNS发育和认知功能存在长期影响。
前瞻性研究的结果也提示全麻对幼儿神经发育影响甚微。PANDA研究是哥伦比亚大学医学中心联手哈佛大学医学院、Johns Hopkins大学医学院以及美国多家医院共同完成的一项大型多中心的临床研究。从2009年开始纳入病例，总共历时六年，其主要研究成果于2016年发表在JAMA杂志上，获得了麻醉界的广泛关注。PANDA研究通过详尽的神经发育测试评估婴幼儿全麻后的认知功能预后，采用同胞匹配，入组婴幼儿均在3岁前行疝修补术，评价8~15岁时的认知功能与同胞兄弟姐妹的区别。主要结局指标全量表智商(full scale IQ)并未出现显著差异，在成绩、运动速度、处理速度、视觉空间、语言、注意力、执行能力等方面均无阳性发现，仅行为学上存在一些差异。
GAS研究是目前唯一比较婴儿期不同麻醉方案对神经发育影响的前瞻性、多中心、随机对照试验。其分中心遍布包括欧洲、美国、澳大利亚等国家和地区。2007~2013年，该研究纳入28家中心行腹股沟疝修补术的722名新生儿，随机分为区域阻滞组和七氟醚全麻组，评价其在2岁和5岁时神经发育情况。目前得到的阶段性结论是，小于1小时的七氟醚暴露与神经阻滞麻醉相比，并不增加神经系统发育不良的风险。这个结果在2016年发表在LANCET杂志上。值得一提的是，该研究仍在进行，研究者通过韦克斯勒学前儿童智力量表Ⅲ在5年后再次评估这些新生儿的神经功能预后，数据预计在今年发表，非常值得期待。
MASK研究的成果于今年6月正式在Anesthesiology杂志中发表，作为全球范围内三大评估全身麻醉对小儿神经功能影响的临床研究之一，它的研究设计、方法和结果又是怎么样的呢？
背景：很少有研究使用全面的神经心理学评估手段探究儿童暴露于全身麻醉与其神经发育之间的关系。本项研究旨在证明3岁以下儿童多次暴露于全身麻醉将会导致不良神经功能结局。
方法：本研究采用倾向引导法的方式分别纳入1994-2007年在明尼苏达州奥姆斯特徳市出生、未经全麻暴露（对照）、曾单次暴露及多次暴露的儿童。这些儿童还需在其8至12岁或15至20岁时接受神经心理学测试。研究的主要结局指标是韦克斯勒简化智力量表，次要结果包括综合性的神经心理学评估和家长对儿童的行为学报告。
结果: 最终有997个儿童纳入了本项研究 (对照组、单次暴露组、多次暴露组分别为411例、380例和206例)。通过对主要结局指标进行组间比较，研究发现不同全麻暴露次数的儿童评分结果间并无显著差异，暴露组比对照组评分略低，其中多次暴露组较对照组低1.3分(95% CI, −3.8 to 1.2; P= 0.32) ，单次暴露组较对照组低0.5分(95% CI, −2.8 to 1.9; P= 0.70)。多次暴露组儿童加工信息速度以及精细运动能力方面降低，但单次暴露组与对照组无显著差异。除以上两方面外，其余方面各组间并无显著差异。在家长相关调查问卷的结果显示，多次暴露组儿童的执行能力、行为学以及阅读的问题增加。
结论：3岁以下儿童麻醉暴露并不会使儿童出现总体智力缺陷，但应对神经心理学评估结果谨慎解释。次要结局指标提示多次麻醉暴露与特定儿童神经心理学方面变化相关，导致儿童出现行为和学习困难。
早期动物实验发现，全麻药物会使幼年动物 (包括非人灵长类) 的神经功能退化，从而导致学习和行为学上长期的缺陷。已有大量的研究试图在儿童患者中找到相似证据。虽然研究的效应量很小，许多观察性研究也发现多次全身麻醉暴露可引起小儿行为和学习能力缺陷。然而目前仅有两项研究对受试者进行了综合性的神经心理认知评估。一项为非配对队列研究，另一项虽然进行了很好的配对，但观察人群仅纳入了接受疝气手术的患儿。因此，全身麻醉对小儿神经系统发育是否会会产生影响，目前仍未阐明。
来自梅奥医学中心的David O. Warner等人开展了一项前瞻性配对设计的队列研究，目的是探究3岁前多次暴露于全身麻醉的幼儿其神经发育是否会受到影响。
纳入标准：使用医疗病例系统筛选1994-2007年出生于明尼苏达州奥姆斯特德市，且3岁以前定居在奥姆斯特德市或居住于在距离罗彻斯特25英里以内地区的儿童。纳入的儿童需在其8-12岁（青春前期）或15-19岁（青春期）进行是否存在全身麻醉所致改变的相关评估。为减少混杂因素影响，首先筛选并纳入经历多次全麻暴露的幼儿，再通过频率匹配法分别匹配纳入单次暴露组与对照组的幼儿。
排除标准：存在严重的智力缺陷、英语水平差、自闭症、痉挛性脑瘫等情况的儿童。
主要结局指标及其选择：
对相关量表进行了分析和筛选后确定主要结局指标为韦克斯勒简化智力量表（Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, WASI）
数据分析：应用逆概率加权法对结局指标进行加权处理，应用线性回归模型评估了自变量与结局指标之间的关系。采取双侧检验、Bonferroni 校正，规定P值<0.05有统计学意义。
研究初步筛选出19296名儿童，其中3106名儿童参与MASK研究，最终纳入了997名儿童，其中包括对照组411例（26%），单次暴露组308例（35%），多次暴露组206例（43%）。
下表汇总了对照组、单次暴露组及多次暴露组的基线数据。除了患儿父亲的受教育程度、患儿的分娩方式以及一些综合性诊断有细微的差别外，其余数据的组间比较均未发现统计学差异。
研究还比较了单次暴露组与多次暴露组间麻醉相关的情况，在总麻醉时长方面，单次暴露组与多次暴露组分别为45分钟和187分钟，多次暴露组中2/3的患儿接受过超过2小时以上的全身麻醉。
患儿接受手术的类型汇总如上图所示。最常见的为耳鼻喉手术（42%），心脏手术和神经外科手术总共只占到4%。
该研究的主要结局指标是韦氏简易智力评分，总体来说，暴露组评分低于对照组，多次暴露组又比单次暴露组评分稍低，然而该结果并没有显著的统计学意义（P>0.05）。
对于次要结局指标，暴露组（不论次数）幼儿其执行功能行为评定量表（BRIEF）评分、科罗拉多学习困难问卷阅读分表（CLDQ）评分均高于对照组，说明曾暴露于全身麻醉的儿童的执行和阅读方面的问题显著增加。此外，多次暴露组的儿童行为学评分（CBCL）较对照组有显著的增高，表明多次全麻的暴露可能会导致患儿的行为学发生不良改变（信息处理速度和精细运动协调能力的下降），而单次全身麻醉对患儿则无此影响。
该研究结果表明，3岁前进行麻醉和手术并不会对儿童总体智力的发育产生不良影响。次要结局指标中的相关结果（执行能力、阅读能力的下降及行为学改变）需要谨慎分析，全身麻醉过程可能产生一种微妙的、特定的损伤模式，这种损伤模式如何对幼儿学习和行为产生影响，未来还需进一步研究。
该研究存在着一定的局限性，虽然前期纳入时通过倾向性评分处理了一部分偏倚因素，但手术方式和麻醉过程的影响未能规避。尤其是对于次要结局指标相关结果的评估，造成差异的原因也有可能是不同手术方式带来的应激及疼痛程度所导致的，这些因素也有可能是影响神经发育的原因之一。同时，由于次要结局指标结果的收集需要家长和孩子的配合，选择性偏倚也同样不能避免，也会影响研究的结果。
编译者总结
面对问题，我们如何应对？
神经系统是人体内最为复杂的系统，影响其发育的因素数不胜数。疾病本身、手术部位、手术及麻醉的时间等因素纷纷以不同的形式对患儿神经系统产生潜移默化的影响。对于3~4岁以下的儿童，手术医生应该和麻醉医生、家长一起评估手术的必要性，尽量推迟那些不必要的、不威胁生命的手术，同时减少全身麻醉的次数和时间，也避免使用不必要的麻醉药物。
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