脊髓性肌萎缩症创新疗法!

2020
08/20

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脊髓性肌萎缩症创新疗法!

脊髓性肌萎缩症创新疗法!美国FDA授予肌肉生长抑素激活抑制剂SRK-015罕见儿科疾病资格!

  • 来源:麻省医疗国际

脊髓性肌萎缩症,简称SMA,是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病,是由人体内2个拷贝(分别来自于父母)的SMN1基因都变异/缺失造成的。SMN1是对运动神经元的存活至关重要的基因,它的缺失会导致控制肌肉的神经逐渐退化,肌肉萎缩,最终大部分会因为呼吸肌衰竭而死亡。很多患有SMA的婴儿在出生几周或者几个月内看着也许和正常的孩子一样,但是他们的神经和肌肉会很快衰退,大部分孩子活不过2岁。据统计,每8000个出生的婴幼儿就有一个患这种疾病,每50个人中就有一个是突变基因的携带者。如果父母双方都是SMN1基因变异的携带者(一个拷贝正常,另一个拷贝变异/缺失),那么生出的孩子有25%的几率得SMA。

近日,Scholar Rock公司(是一家临床阶段的生物制药公司,专注于围绕生长因子生物学机理开发创新药)宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予先导抗体候选药物SRK-015治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的罕见儿科疾病资格(RPDD)。在美国和欧盟,SPK-015之前均被授予了治疗SMA的孤儿药资格(ODD)。

SMA是一种进行性、罕见、遗传性疾病,可导致运动功能损害。目前,SRK-015治疗2型和3型SMA患者的II期TOPAZ研究正在进行中,6个月中期疗效和安全性数据将在今年第四季度公布,12个月治疗期的顶线数据预计2021年上半年公布。

SRK-015是一种首创的(first-in-class)、选择性的肌肉生长抑素(myostatin)激活抑制剂。肌肉生长抑素是生长因子TGF-β超家族中的一员,主要在骨骼肌细胞中表达,是骨骼肌的负调控因子,调节和分解肌肉,参与介导各种限制肌肉生长的消耗性疾病,导致发生肌肉萎缩症。在多种动物中,肌肉生长抑素基因的缺失与肌肉质量和力量的增加相关。基于现有对肌肉生长和肌肉力量形成机制的研究,Scholar Rock公司认为,SRK-015通过抑制肌肉生长抑素的激活,可促进肌肉力量和运动功能有临床意义的增加。该药有潜力成为首个肌肉导向疗法,并具有作为单药或与现行标准护理联合用药的潜力。

Scholar Rock公司已在成年健康志愿者中完成了SRK-015的I期临床试验,观察到SRK-015具有良好的耐受性,最高评估剂量为30mg/kg,无剂量限制性毒性。药效学(PD)数据显示,SRK‑015能够以一种稳健和持久的方式成功地与潜伏期(尚未激活)肌肉生长抑素结合,为这种针对潜伏期肌肉生长抑素的独特治疗方法提供了机制证明。SRK-015还显示出良好的药代动力学(PK)曲线,在评估剂量范围内,血清半衰期为23-33天。这些有利的中期结果支持了推进SRK-015进入II期概念验证临床试验。

Scholar Rock首席医学官Yung Chyung医学博士表示:“此次RPDD和先前的ODD一起,凸显了FDA对SMA患者未满足医疗需求的认识。我们将继续致力于将SRK-015作为第一种潜在的肌肉导向疗法,以解决尽管存在SMN上调因子但仍然持续存在的运动功能缺陷。我们对TOPAZ 2期试验的进展感到鼓舞,并期待下个季度的中期报告,该报告将对SRK-015在SMA患者中的潜力提供重要的见解。”

SMA:已有3款疗法批准上市,一款在中国获批

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病,该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病,对患者周身上下的肌肉都会造成侵害,患者主要表现为全身肌肉萎缩无力,身体逐渐丧失各种运动功能,甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手,该病是一种相对常见的“罕见病”,在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000。据相关报道,目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

截至目前,已有3款SMA疗法获批上市。2016年12月,渤健与Ionis开发的药物Spinraza(nusinersen)获批,成为全球首个SMA药物。该药是一种反义寡核苷酸(ASO),通过鞘内注射给药,将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液(CSF)中,改变SMN2前信使RNA(pre-mRNA)的剪接,增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中,SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中,Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月,诺华基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)获批,成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程,可解决SMA的根本病因,有望长期改善患者生存质量。

2020年8月,罗氏Evrysdi(risdiplam,液体制剂)获批,成为第一个口服SMA疗法,用于治疗2个月及以上儿童和成人SMA患者。Evrysdi是一种液体制剂,可在家通过口服或饲管给药,每日一次,该药可用于治疗所有类型(1型、2型、3型)SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2(SMN2)mRNA剪接修饰剂,通过提高运动神经元生存蛋白(SMN)的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身,对维持健康的运动神经元和运动至关重要。

在中国市场,Spinraza于2019年2月底获批,用于5q脊髓性肌萎缩症(5q-SMA)患者的治疗。此次批准,使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型,约占全部SMA病例的95%,该类型SMA是由5号染色体上的SMN1(运动神经元生存蛋白1)基因突变所引起的,因此得名5q-SMA。

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关键词:
基因,疗法,脊髓性肌萎缩症

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