肿瘤靶向药物不良反应有哪些,该如何处理,你都知道吗?

2020
08/18

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肿瘤靶向药物不良反应有哪些,该如何处理,你都知道吗?

来源:麻省医疗国际

靶向药物针对已经明确的致癌靶点,准确、高效地发挥抗肿瘤作用,使肿瘤细胞特异性死亡而不影响或极少影响正常细胞组织,免去了诸多放化疗的痛苦,部分患者也因此获益,生存质量大大提高。 尽管与化疗相比,靶向治疗的副作用显著降低,但仍然会引起各种毒副作用,影响着患者的生活质量,一些患者因严重的不良反应而停止了治疗。

 靶向药物常见毒性

皮肤毒性

心血管毒性

胃肠道毒性

皮肤毒性

    多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的药物,比如用于晚期非小细胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼,以及用于转移性结直肠癌西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。 最常见的临床表现包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、受阻综合征、脱发和色素沉着等,其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位。 对于轻度皮疹并不需要过分担心,到皮肤科开些外用药局部涂抹就行,并保持身体皮肤清洁和湿润,若反应严重,出现剧烈疼痛或皮肤功能丧失,应该要立刻停药,并报告医生,就需要进一步治疗了。

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心血管毒性

    多种靶向药都会引起心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等。 曲妥珠单抗,治疗HER2表达过度的乳腺癌。不良反应主要症状包括心悸、气促、心律失常等。在使用这个药之前,需要对心功能进行全面评估,确认没有心脏疾病,才可以使用。在治疗期间也需要监测心功能,特别是曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时,心衰发生率显著升高。一旦出现典型的心功能不全时,应停止治疗,并积极进行急救处理。 贝伐单抗,可显著增加所有级别高血压的发生率,对血压的影响具有剂量依赖性,有高血压病的患者需要慎用。血压过高的患者,若使用这个药需要联合抗高血压药来使用,在用药期间要定时监测血压。 舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率,但多为轻至中度,但在服药期间也应密切注意血压变化。也可能引起左心室射血分数下降,若有慢性心脏疾病,心动过缓和电解质紊乱的使用这个药,应该定期监测心电图和电解质。

    胃肠道毒性

    这类反应也很常见,包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。使用吉非替尼及厄洛替尼,有40%-60%的几率会发生腹泻。 有研究证实,有消化性溃疡病史的晚期非小细胞肺癌患者,使用厄洛替尼会增加胃肠道出血的风险。 腹泻一般会持续至治疗结束后数日,严重程度常与用药剂量相关,但是可以通过饮食调节减轻症状。 出现稀便应告诉医护人员,避免在饭后1小时内饮水,进少渣、低纤维、清淡饮食,避免辛辣、易产气的食物。要注意饮食卫生,防止胃肠道感染。每日饮水约3000ml,以补充腹泻丢失的水分。大便后及时清洗肛周皮肤,做好皮肤护理。 克唑替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌,最常见的不良反应为恶心与呕吐,多为1-2级,大部分患者耐受良好,且采取餐后用药的方式可以减少其发生。也曾出现过视力障碍,包括视觉缺陷、视力模糊及复视等,但会在停药后消失。 甲磺酸伊马替尼可引起水肿和水钠潴留,发生率约为50%,尤以眼睑水肿常见,轻微水肿可不作任何处理,严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药。 甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和利妥昔单抗可引起眼睑炎等症状,但程度较为轻微,一般不影响治疗。 索拉非尼、吉非替尼、厄洛替尼等药物可引起口腔黏膜炎及口腔溃疡,保持口腔卫生,使用没有刺激性的口腔清洁剂,来进行口腔消毒可预防并治疗此症状。若情况严重,请及时报告医生,积极治疗。

    靶向药物少见毒性 

    血栓栓塞

    胃肠道穿孔

    肝毒性

    血液学毒性

    蛋白尿

    神经系统毒性

    呼吸系统毒性:间质性肺炎

    甲状腺功能减退

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  • 血栓栓塞

  • 主要由抗VEGF药物引起。 贝伐单抗:在多种相关适应症的临床研究中,贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗相比,风险明显增加,特别是用于结直肠癌和肾癌的治疗时。 在索拉非尼及舒尼替尼的临床研究中也有心脑血管意外及血栓性疾病的相关报道。 

  • 如何防治血栓栓塞?

  • 应在治疗期间多下床活动,定时对下肢进行局部按摩,并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况,特别是年龄大于65岁的老年患者。如果出现血栓发生的症状和体征,应给与正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生,应永久停用抗VEGF药物。 

  • 胃肠道穿孔

  • 典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。 在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中,2%-4%的患者可发生胃肠道穿孔,而在结直肠癌和肾细胞癌的治疗中发生胃肠道穿孔的风险也明显增高。 贝伐单抗与厄洛替尼联合用药时亦可增加胃肠道穿孔的风险,已有报道在联合用药治疗卵巢和腹膜肿瘤的临床试验中,患者发生了致死性的胃肠道穿孔。 在治疗前应进行风险评估,有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠道穿孔。因此,对出现胃肠穿孔的患者应永久停药,需要请专科医生会诊。 

  • 肝毒性

  • 多数靶向药物在肝脏内代谢,肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。 甲磺酸伊马替尼:治疗的最初3个月,就可能会发生肝损伤,有患者因严重肝损伤导致死亡的病例报道。 厄洛替尼:肝脏代谢和肠道分泌,治疗过程中也容易发生肝损伤。 所以,用靶向药物的同时需要进行肝功能监测。

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  • 血液学毒性

  • 舒尼替尼主要表现为中性粒细胞减少及血小板较少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时,毒性会加剧。在治疗期间应注意休息、减少会客、减少感染机会,同时要定时复查抽血,以便根据患者情况对给药剂量进行调整。 

  • 蛋白尿

  • 使用VEGF抑制剂会出现的不良反应。索拉非尼治疗肝癌即舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验中有患者出现相关性蛋白尿的报道。蛋白尿通常呈可逆性,使用VEGF抑制剂治疗应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿。 一旦出现了肾损伤或者肾病综合征,则必须停药并进行积极的对症治疗。 

  • 神经系统毒性可出现可逆性后脑白质病综合征(RPLS)或进行性多灶性白质脑病(PML)等,虽并不常见,但若是发生时处理不当,可使患者留下神经系统后遗症甚至导致死亡,故应当引起足够的重视。 

  • 呼吸系统毒性:

  • 间质性肺炎(ILD)主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症,吉非替尼引起的ILD病例虽较少见,但高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者,应慎用吉非替尼;若治疗时一旦确诊为吉非替尼所导致的ILD,须立即停药并积极治疗,以避免造成肺部的不可逆病变。 

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  • 甲状腺功能减退

  • 在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。在每个治疗周期的第1天与第28天均进行甲状腺功能监测,以便于掌控整个治疗周期内激素水平的变化,从而尽早发现潜在的甲状腺功能异常。

    《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》 

    目前,靶向药物以非小细胞肺癌EGFR-TKI应用最多。2019年国内首部《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》发布,该指南由十数位国内权威专家编写,给我们提供了EGFR-TKI靶向药不良反应预防和处理的指导方向。

    皮疹 

    临床表现

    EGFR-TKI所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1-2周发生,常发生于皮脂腺丰富的部位,严重时下肢也可受累甚至遍及全身,多伴有瘙痒和皮肤干燥,常使患者心烦意乱,影响日常生活和夜间睡眠。 

  • 如何预防

  • ❶ EGFR-TKI所致的皮疹不具有传染性;❷ 皮疹与普通痤疮具有区别,部分非处方药类的痤疮治疗药物缺乏疗效;❸ 注意防晒,使用防晒系数SPF≥30的光谱防晒用品;❹ 每天保持皮肤的清洁与湿润,温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜。 

  • 常用治疗

  • 在医生指导下,外用氢化可的松软膏、克林霉素凝胶、夫西地酸软膏等,如伴随瘙痒,可使用抗过敏药物,如扑尔敏、酮替芬;或使用他克莫司软膏、口服多西环素或米诺环素等。必要时停药。

    甲沟炎

  • 临床表现 

  • 指甲改变多出现在EGFR-TKI初始治疗后4-8周,可发生于任何指甲或脚指甲,通常由指(趾)甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛,之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡,出现化脓肉芽组织等症状,使指(趾)甲内嵌,造成患者活动不便。 

  • 如何预防

  • ❶ 保持手部和足部的皮肤干燥、不要将手和脚浸泡在肥皂水中,经常使用滋润霜;❷ 避免指甲受伤;❸ 穿鞋前确保脚步干燥;❹ 修剪指甲时要小心;❺ 戴棉手套;❻ 穿宽松、舒适、透气的鞋子保护趾甲;❼ 避免皮肤受刺激,坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生;❽ 治疗足癣等原发疾病。

  • 腹泻常用治疗

  • 在医生指导下,使用复发新霉素软膏、夫西地酸、百多邦及白醋浸泡(1:1白醋与水的混合液,每天15分钟);外用碘酊;必要时拔甲,停药。

  • 临床表现

  • 主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常,腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时,患者可出现口渴、皮肤黏膜弹性变差等脱水症状,少数患者还会伴有明显中度症状(烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高温或体温不升、外周白细胞计数明显增高等)表现。 

  • 腹泻分级

  • 1级腹泻:每日大便次数增加<4次;

    2级腹泻:每日大便次数增加4-6次;

    3级腹泻:每日大便次数增加7次以上,失禁,需住院治疗,日常活动受限。

  • 如何预防

  • 治疗期间应低脂低纤维饮食,忌食咖啡因、酒精、奶制品、高脂肪、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物,少食多餐;不要服用泻药,除非有医嘱。

  • 常用治疗

  • ❶ 清淡饮食,避免辛辣、油腻、奶制品食物;❷ 密切观察,避免脱水(脱水时可有口干、皮肤黏膜弹性变差、少尿等表现);❸ 停用软便剂,每天饮1-1.5L等渗液体或补液;❹ 腹泻物含有大量有害细菌,会导致皮肤损伤、疼痛,可用温水清洁肝门附近区域,去除有害细菌;❺ 立即就医,用药如益生菌、思密达、洛哌丁胺、可待因等;

    ❻ 必要时停药。

    肝损伤

  • 临床表现

  • 通常无特异性,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。 

  • 如何预防

  • ❶ 有肝病病史的患者,谨慎选用吉非替尼;❷ 联合使用抑制CYP3A4酶的药物应对靶向药物剂量进行调整,患者就医时应将自己在服的所有药物跟医生说明;❸ 用药后,严密监测肝损伤的发生,定期做肝脏生化学检测。

  • 如何治疗

  • 就医、停药;

    保肝、糖皮质激素、营养支持等。

    口腔粘膜炎

  • 临床表现 

  • 口腔粘膜炎,常在用药开始第13-19天出现,口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂,进一步形成点状、片状溃疡,可波及上下唇、双颊、舌、口底黏膜。溃疡表现覆盖伪膜、渗血,引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。

  • 口腔粘膜炎分级

  • 1级:几乎无症状或症状较轻;2级:疼痛可耐受,不影响进食,需要调整饮食;3级:严重疼痛,影响经口进食。 

  • 如何预防

  • ❶ 注意口腔卫生,完成日常个性化的口腔卫生维护,包括口腔保健品(牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器)的选择及使用;❷ 每日自行完成口腔检查;❸ 保证每日均衡营养及水的摄入;❹ 禁烟酒,禁含有酒精的含漱液;❺ 唇部干燥可使用无刺激性的油膏。 

  • 常用治疗

  • ❶ 疼痛影响进食,可在进食前使用利多卡因溶液或利多卡因凝胶等止痛;❷ 进少渣、润滑食物,避免酸、热、辛辣食物;❸ 餐后漱口,使用软毛牙刷,刺激性小的牙膏;❹ 口腔干燥者,可使用人工唾液,保证每日水的摄入;

    ❺ 必要时全身用药,肠外营养等。

    间质性肺炎

  • 临床表现

  • ❶ 常以咳嗽(以干咳为主)起病,伴有或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。❷ 咳嗽:82%-90%的患者有不同程度的干咳或少量粘痰;❸ 呼吸苦难:多数患者表现为隐匿起病,渐进性,活动后呼吸困难;❹ 发热:以低热更为常见,容易与肺部感染相混淆。通常没有肺外表现,但可有一些伴随症状,如食欲减退、消瘦、乏力等。

  • 如何预防

  • 治疗期间加强呼吸功能的检测和影像学检查,做到早发现、早治疗。 

  • 常用治疗 

  • 立即就医,停用治病药物(EGFR-TKI)、支持治疗、吸氧、使用糖皮质激素进行经验性治疗。

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靶向抗肿瘤药物的疗效显著,在临床得到了广泛应用,但大多上市时间较短,需要密切关注在用药期间出现的各种不良反应。 虽然大多数不良反应可以得到有效处理,但严重甚至危及生命的不良反应仍是需要防范的。使用药物期间,需要充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反应的多样性和严重性,让更多的患者意识到,注意用药细节,及时发现,及时处理,才能更好地保障治疗顺利进行。

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关键词:
吉非替尼,胃肠道,肿瘤

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