雨伞试验：指引靶向治疗惠及更多患者的明灯

　　基因的复杂性是许多癌症的特点。识别特定的基因突变并给予针对性靶向治疗，打开了癌症治疗新时代的大门。靶向治疗已被证明可以改善癌症患者的生存时间和缓解率（肿瘤缩小）。虽然已经批准上市的靶向治疗和对应的基因突变有一大串，但是仍有很多冷门的及未被审批的基因突变，迫切需要寻找合适的治疗方法。

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　　《自然》杂志公布迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”结果；

　　研究人员筛选5467位肺癌患者、入选了302位符合基因突变与试验疗法配对的患者，分在22个不同治疗组使用特异阻断该基因或通路上其它重要蛋白的药物；

　　虽然结果显示，只有少部分配对产生60%以上缓解率，多数药物只有较低缓解率（<30%）和较短反应时间（<1年），还有部分亚型因为招募人数太少而提前终止，但仍给我们一定启示。

　　近期英国“国家肺癌矩阵试验”（National Lung Matrix Trial，NLMT）的研究结果公布在顶级学术期刊《自然》（Nature）上，这是迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”，也许将成为指引靶向治疗惠及更多患者的明灯。

　　什么是雨伞试验？

　　美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR） 在2014 年的癌症进展里面特别指出，针对精准肿瘤医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮子试验，这里不做过多解释。第二类为“”雨伞试验，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶向药物。雨伞试验的最大优势在于，将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。

　　雨伞试验与篮子试验（图片来自网络）

　　在NLMT试验中，研究者在非小细胞肺癌（NSCLC）这个单一癌症类型的“伞”下，按下一代测序（NGS）的基因分型结果，将302位入组患者分为22个单臂治疗组，来测试8种不同的靶向药物。

　　NLMT雨伞试验的结果

　　截止2019年11月30日，来自5467位非小细胞患者的标本进行了基因检测，研究人员测试了癌症样本中与肿瘤相关的基因突变，符合要求的则分配给22个治疗组中的一个。最终包括14位重新注册的患者，共有302位患者入组接受了靶向治疗。每个替代疗法配对均有相应的实验室研究临床前数据支持。

　　NLMT试验总体方案（图片来自文献）

　　研究人员应用CT扫描和实体瘤反应评估标准（RECIST）每6周评估一次患者对治疗的反应。研究的主要终点是明确的客观反应（OR）和临床获益持续时间（DCB）或者无进展生存期（PFS）。DCB定义为第4次接受针对治疗反应的评估时，无进展生存持续24周。

　　由于入组患者的复杂性，研究规定了达到以下情况即认为取得疗效：单药治疗的中位PFS大于3个月，DCB和/或OR大于30％，联合治疗则要求DCB和/或OR大于40％。

　　最终数据来自19个治疗组的274位患者。研究人员使用贝叶斯分析（Bayesian analysis）这种统计方法来评估临床结果。

　　根据癌症基因组图谱（TCGA），这19个治疗组的基因检测结果可以分为4个基因组畸变模块：

　　（1）细胞周期进展基因模块，包括CDKN2A、CCND1和CDK4的改变；

　　（2）激活的RAS模块，包括KRAS突变和NF1缺失；

　　（3）改变受体酪氨酸激酶（RTK）模块，包括FGFR2和FGFR3（突变和易位），MET（扩增和突变），ROS1（融合），EGFR T790M突变的基因组畸变；

　　（4）PI3K/PTEN/AKT/mTOR模块，包括PIK3CA突变或扩增，PTEN缺失，AKT1–AKT3以及TSC1和TSC2中的突变。

　　根据4个基因组畸变模块对19个治疗组主要结局进行评估（图片来源文献）

　　根据治疗结果，研究人员将配对分为两组，第一组是那些成功的配对治疗。例如靶向EGFR T790M突变、MET14号外显子突变、ROS1融合三种受体酪氨酸激酶（RTK）异常的治疗，是所有分组中效果最好的，患者的ORR（即肿瘤有明显缩小）都超过了60%，部分患者的PFS甚至超过12个月！其中，靶向EGFR T790M突变的药物用的是第三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib），但对MET 14号外显子突变和ROS1融合患者使用的药物是ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib），并非专门针对这两个位点的靶向药物。这为ROS1或MET基因突变的肿瘤提供了新的有价值的治疗思路。

　　相比之下，第二组的治疗结果则不太成功。大多数类型的配对治疗，客观缓解率低于10％，无进展生存时间也很短。在具有与细胞周期进程改变相关突变的癌症中，抑制CDK4和CDK6的药物治疗只能达到1％的缓解率。在PI3K信号传导途径发生改变的癌症中，用mTOR或AKT蛋白抑制剂治疗的缓解率为3％。

　　这一组中取得较好治疗效果的是靶向RAS基因激活组，使用MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）+多西他赛联合治疗存在NF1缺失的肺腺癌患者，14位患者中有4位获得了客观缓解（远低于第一组的至少60％缓解率），DCB达到50%。该基因的缺失导致MEK活化，所以用MEK抑制剂治疗这类肿瘤可获得一定疗效。但因为与化疗相结合，使评估反应的主要“贡献者”比较困难。另外，CDK4/CDK6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）单药治疗KRAS突变患者也有一定疗效。

　　洋葱总结

　　以肺癌靶向治疗的整体格局来看，EGFR、ALK这两大传统的敏感突变，在亚洲患者群体中国虽然相对多见，但在欧美患者群体中占的比例并不高，而且主要集中在无吸烟史或者曾经吸烟，且组织学类型为腺癌的患者中，适合鳞癌患者的靶向治疗并不多。免疫治疗虽然发展迅速，但是能长期获益的患者也还是少数。新药的研发及临床试验实在太漫长，有多少患者可以等到呢？在这种现状下，利用雨伞试验的思路，通过基因检测发现基因突变，并指导现有靶向药物进行试验性治疗，也不失为一种尝试。

　　成功和失败的配对举例（图片来自文献）

　　但是即使选择性抑制所谓致癌基因的药物也还是有极高的失败率。NLMT试验可以算是一个大规模靶点确证试验，22个治疗组只有4个有较高应答率也不能算是意外。毕竟肿瘤发生通常不是一个基因突变造成的，组织环境也对肿瘤敏感性有重要影响。Nature同步发表的社论指出，对于NLMT试验中疗效不佳的患者，进一步细化不同的基因突变，及时使用最新药物，才有望进一步破解治疗难题。

　　参考文献

　　[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2481-8

　　[2]https://www.nature.com/articles/d41586-020-02062-5

　　[3]https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=2bb7605e3db

　　[4]https://wxn.qq.com/cmsid/20200724A0V54I00

　　[5]https://www.yypharm.com/?p=21265