氯胺酮和镁剂治疗顽固性神经病理性疼痛

编辑观点

背景

（1）尽管证据不多，但是小剂量输注氯胺酮治疗慢性疼痛正在快速流行；

（2）镁离子与氯胺酮一样，是N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，在某些情况下可能具有镇痛作用；

亮点

（1）采用三重交叉式研究方法，对20名慢性神经性疼痛患者输注生理盐水、氯胺酮和氯胺酮+镁剂；

（2）在给药后35天内，氯胺酮或氯胺酮+镁剂在镇痛方面没有效果；

（3）其他次要终点：健康相关指标、情绪、睡眠和生活质量也没有因使用药物而发生改变。

研究背景

神经病理性疼痛难以治疗，推荐药物的疗效也有限。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)是中枢敏化和神经病理性疼痛的药理学靶点。氯胺酮作为一种全身麻醉药以及NMDA受体拮抗剂，近几十年来已被用于治疗顽固性疼痛，如：区域疼痛综合征、带状疱疹后神经病变、三叉神经痛、创伤性疼痛、癌痛等慢性疼痛。硫酸镁作为另一种NMDA受体拮抗剂，在临床前和临床研究中也被证明对治疗神经病理性疼痛有效，包括癌症、头痛和术后疼痛。在一项双盲随机对照试验中，研究发现与单独使用氯胺酮相比，氯胺酮与镁剂联合使用可以减轻脊柱侧凸手术患者的术后疼痛强度以及阿片类药物消耗。

考虑到有关氯胺酮单独或与镁剂合用后用于神经病理性疼痛的文献证据有限，本试验针对神经病理性疼痛患者作出以下假设：(1)与安慰剂相比，静注氯胺酮或(2)氯胺酮与镁剂合用可在5周内增强镇痛效果并改善认知功能，(3)镁剂合用氯胺酮可能具有叠加作用。

方法

一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照研究(NCT02467517)。一共20名没有接受过氯胺酮治疗、不存在氯胺酮、镁剂和氯化钠使用禁忌症的神经病理性疼痛患者，按随机顺序每35天接受一次给药：氯胺酮(0.5 mg/kg)/安慰剂或氯胺酮(0.5 mg/kg)/硫酸镁(3g)或安慰剂/安慰剂。主要结局为输液后35天内每日疼痛强度的曲线下面积。次要结局包括疼痛(在7天、15天、21天和28天)、合并镇痛药物，焦虑和抑郁、生活质量和睡眠。

结果

1. 患者特征：

23名患者符合神经病理性疼痛标准，其中2名患者拒绝参加研究，1名患者不符合纳入标准；最终20名患者签署知情同意书，然后被随机分配至氯胺酮/安慰剂、氯胺酮/镁剂或安慰剂/安慰剂组(图1)。所有患者均按照分组接受治疗，期间无人中断研究，最终对20名患者进行了统计学分析。

表1总结了入组研究人口基线特征：年龄、体重、身高、体重指数、疼痛类型、疼痛状态和首次注射前的伴随治疗。所有患者均未曾接受氯胺酮治疗，疼痛平均为5[3-12]年，原因包括手术(45%)、神经根病(35%)、创伤(10%)、糖尿病(5%)或化疗(5%)，平均四项神经病理性疼痛问卷得分为6±2分。大多数患者至少服用以下一种药物：抗抑郁药(65%)、抗癫痫药(45%)、扑热息痛或非甾体类抗炎药（40%)、抗焦虑药物(40%)、奈福泮(5%)、曲马多(20%)、芬太尼(10%)或佐剂(20%)。20例患者治疗前疼痛程度相似(平均疼痛评分：安慰剂期7±2分，氯胺酮期6±3分，氯胺酮/镁剂6±2分，P=0.174)。

2. 主要结局：

3组(n=20)在35天研究期内每日疼痛强度差异无统计学意义(前次处理后观察期内曲线下平均面积：氯胺酮、氯胺酮/镁剂和安慰剂分别为185.00±100.196±92.187±90，P=0.296；(图2和表2)。主要结局的效应区间分别在氯胺酮与安慰剂为−0.20(95%CI[−0.6～0.3]；P=0.425)，安慰剂与氯胺酮/镁为0.20(95%CI[−0.3～0.6]；P=0.445)，氯胺酮与氯胺酮/镁剂为-0.40(95%CI[−0.8～0.1]；P=0.119)。对于主要结局，组内相关系数为0.89(接近填补数据后第35天的曲线下面积)。

3. 次要结局：

氯胺酮和安慰剂在每日疼痛强度的平均曲线下面积在15、21或28天没有差异，尽管在7天后氯胺酮的面积比安慰剂小(综合p=0.048，疼痛评分天数分别为35±25天vs.41±21天，非归因P=0.042；图3和表2)。在第7天，曲线下面积的组内相关系数等于0.86。

氯胺酮/镁剂与安慰剂在任何时间点都没有差异。一部分患者在第7天和第35天使用氯胺酮和/或氯胺酮/镁剂后第七天(20例中有10例，图4A)和第35天(20例中有5例，图4B)有所改善(曲线下面积减小)。然而，少数患者在服用安慰剂后有所改善(第7天时有4人改善，第35天时有3人改善；图4A-B)。

在第35天，最严重疼痛或夜间疼痛曲线下面积没有显著差异(表2)。此外，连续两个氯胺酮治疗周期(氯胺酮和氯胺酮/镁剂或氯胺酮/镁剂和氯胺酮)的平均疼痛程度与这两个周期之间接受安慰剂治疗的患者之间无显著差异(曲线下面积=378±212vs.343±151d，P=0.883)。

疼痛、健康、情绪、睡眠和生活质量相关问卷量表评分如表3所示。每份问卷在研究启动前（基线）以及每隔35天进行一次测试，然后对下一阶段的治疗进行随机化。三组之间在疼痛(麦吉尔全球评分、神经病理性疼痛症状全球评分和简明疼痛评估量表)、情绪状况(医院焦虑抑郁量表)、睡眠(匹兹堡睡眠质量指数全球评分)、生活质量(SF-36身心健康量表)或患者满意度(患者整体印象变化量表)方面不具有统计学意义上的显著差异。

4. 安全性：

在研究期间没有发生严重的不良事件。在安慰剂、氯胺酮和氯胺酮/镁剂注射期间，20名患者中分别有2名(10%)、4名(20%)和7名(35%)患者至少发生过一次不良事件（可能或肯定与治疗有关）；7名患者(35%)在试验期间没有不良事件。

使用安慰剂后，15%的患者感到疲劳，5%的患者感到恶心；使用氯胺酮后，20%的人感到疲倦，15%的人恶心，10%的人有醉酒样感觉，5%的人出现失眠，5%的人出现高血压，5%的人感到头痛或潮热。使用氯胺酮/镁剂时，15%的患者感到倦怠、15%的人感到恶心、10%的人发生呕吐、10%的人感到头晕、10%的人出现高血压、5%的人有醉酒样感觉、5%的人感到头痛或潮热和5%的人出现呼吸困难。

在试验期间，止痛药的消耗总体比较稳定，只有少数患者服用额外的药物(表4)来治疗牙科或呼吸问题、关节或剧烈疼痛。

结论

这项在神经病理性疼痛中的研究结果否定了氯胺酮与安慰剂相比可以在5周内缓解疼痛并改善认知功能的假设，并且认为氯胺酮与镁剂联合使用没有额外的镇痛效果。

讨论

本试验探讨了神经病理性疼痛患者单次静脉注射0.5 mg/kg氯胺酮和氯胺酮/镁剂与安慰剂对照5周的镇痛效果。主要结果表明：(1)单独使用氯胺酮，以及氯胺酮与镁剂联合用药5周后，镇痛效果与安慰剂无明显差异，无严重不良反应；(3)镁剂对氯胺酮无额外镇痛作用。

这项研究有几个局限性。5周时氯胺酮没有发挥止痛效应可能是由于剂量太低，尽管一些患者表示疼痛出现了缓解。这种有限的效果可能是由于剂量太低、药物竞争、患者数量较少，或者安慰剂效应造成的，这需要进一步研究不同的反应特征，以确定镇痛效果的预测因素，并就氯胺酮在难治性神经病理性疼痛中的使用达成共识。

原始文献：

Pickering G, Pereira B, Morel V, et al. Ketamine and Magnesium for Refractory Neuropathic Pain: A Randomized, Double-blind, Crossover Trial. Anesthesiology. 2020;133(1):154-164. doi:10.1097/ALN.0000000000003345.

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