千呼万唤的免费靶向治疗肿瘤kras突变项目成功从德国引进中国并马上启动

KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因，KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白，该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦KRAS基因发生突变，第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸，这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。

各癌种突变情况

在各个瘤种中都有患者携带者着KRAS基因突变，这包括：

肺癌

5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变

结直肠癌

36-40%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变

胰腺癌

约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变

其他

在子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤等患者中，也均发现有患者携带KRAS基因突变

KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂，难以靶向，KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市，因此，研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。

泛KRAS抑制剂  BI 1701963

不论是AMG510还是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突变，除了KRAS-G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。

勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制剂的临床前研究数据。勃林格BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂，它通过与SOS1蛋白的结合来抑制KRAS的活性。BI 1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。同时泛KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合可双重阻断KRAS通路，有望进一步提高疗效。

2020年8月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。BI 1701963是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。

截图来源：CDE官网

说了这么多，相信大家对于KRAS突变也有了更进一步的认识。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Aug10，2020, from 

[2] Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing, from https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing