PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

白文粱，刘磊，王桂阁，张家齐，李单青

中国医学科学院北京协和医院 胸外科（北京  100730）

通信作者：李单青

关键词： 非小细胞肺癌；抗肿瘤免疫；程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）；综述

引用本文：白文粱, 刘磊, 王桂阁, 张家齐, 李单青. PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(8): 953-959. doi: 10.7507/1007-4848.201908027

摘要

近年在多种恶性肿瘤中发现程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）信号通路影响机体抗肿瘤免疫，其中抑制 PD-1/PD-L1 在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗中有良好疗效。本文针对 PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期 NSCLC 临床进展进行综述。

正文

肺癌为患病率、致死率最高的肿瘤之一。2018 年肺癌新发患者预估占所有肿瘤的 11.6%，死亡患者占所有肿瘤的 18.4%[1]，均以非小细胞肺癌（NSCLC）为主。目前，晚期 NSCLC 标准化疗缓解率、生存期延长有限，能接受基因靶向治疗的患者范围小且后期耐药不可避免[2]。随着肿瘤免疫研究的深入，免疫检查点程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）的发现给晚期 NSCLC 治疗带来新思路。

1   抗肿瘤免疫

抗肿瘤免疫是机体抵抗肿瘤最重要的防护，抗原呈递细胞（APC）捕捉肿瘤释放的抗原呈递给 T 细胞，激活的效应 T 细胞特异性浸润“肿瘤床”并杀死肿瘤细胞，释放更多肿瘤抗原，形成肿瘤-免疫循环。该过程中既有正性共刺激分子增强免疫应答，也有负性共刺激分子作为免疫检查点调节免疫，避免机体正常细胞受攻击。恶性肿瘤机体免疫中，共刺激分子异常，影响免疫循环，减弱抗肿瘤免疫，形成免疫逃逸。目前抗肿瘤免疫治疗的主要方向有：肿瘤疫苗加强循环、定制 T 细胞增强免疫、抗体激活 T 细胞等[3]。其中，多项研究发现，阻断负性共刺激分子 PD-1/PD-L1 后，晚期肿瘤尤其是 NSCLC 有明显临床获益。

PD-1 与配体 PD-L1、PD-L2 均属于 B7 免疫球蛋白家族。PD-1 主要表达于 T 细胞、B 细胞、NKT 细胞、DC 细胞、单核细胞等活化的免疫细胞细胞膜[4]。PD-L1 为 PD-1 主要配体[4]，在 T 细胞、B 细胞、DC 细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞和非造血细胞中表达[5]，在心脏、肺、肝脏、胎盘等非淋巴器官也表达[4]，同时在乳腺、肺、消化道、卵巢、肝脏、膀胱、皮肤等多个部位的恶性肿瘤中也发现 PD-L1 有不同程度表达[5]。PD-L2 仅在 DC 细胞、巨噬细胞、骨髓源性肥大细胞、50%～70% 的腹膜 B1 细胞中表达[5]。两个配体表达范围的不同提示各自作用的差异，目前认为 PD-L1 在肿瘤免疫逃逸中起主要作用。PD-1 结合 PD-L1 后，通过阻断磷脂酰肌醇激酶 3 的活化并抑制蛋白激酶 B 的激活、抑制抗凋亡基因 Bcl-xl 的表达[6]、影响能量代谢并加速 T 细胞能量耗尽[7]、募集 SHP-2 磷酸酶形成负性共刺激分子团[8]等方式抑制免疫反应，减少周围组织损伤，避免发生自身免疫性疾病。而肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 通路异常活跃，负性调控过强，导致自身抗肿瘤免疫减弱，肿瘤细胞因此获得免疫逃逸[9]。肿瘤细胞表达的 PD-L1 在没有 PD-1 时也能向胞内传递信号调节葡萄糖代谢，调控肿瘤细胞免疫耐受[10]。抑制该免疫检查点，提升机体抗肿瘤免疫，成为一个有效策略。

2   PD-1/PD-L1 抗体

2.1   PD-1 抗体

2.1.1   纳武单抗（Nivolumab）

完成Ⅰ期安全评估后，一项Ⅱ期试验[11]招募 117 例二线及以后治疗状态的晚期肺鳞癌患者接受纳武单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）达 14.5%，中位生存期（mOS）为 8.2 个月，一年生存率（OSR）为 40.8%，显示了纳武单抗治疗晚期耐药肺鳞癌的重要临床意义。2015 年 3 月美国食品药品监督管理局（FDA）批准该药成为首个针对一线化疗期间或之后疾病进展晚期肺鳞癌的 PD-1 抗体。Ⅲ期试验 Checkmate 017[12]和 Checkmate 057[13]分别研究纳武单抗对多西他赛治疗一线化疗失败的晚期鳞癌（272 例）和非鳞癌（582 例）的疗效，其中鳞癌患者抗体组和对照组 mOS 分别为 9.2 个月和 6.0 个月，缓解率（RR）为 20% 和 9%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为未达到（NR）和 8.4 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 3.5 个月和 2.8 个月；非鳞癌患者抗体组和对照组 mOS 分别为 12.2 个月和 9.4 个月，RR 为 19% 和 12%，mDOR 为 17.2 个月和 5.6 个月，mPFS 无明显优势。将 PD-L1>1% 分为阳性，发现鳞癌患者 PD-L1 表达与抗体疗效无明显相关；PD-L1 阳性表达的非鳞癌患者较阴性表达患者抗体治疗的 ORR 更高（31% vs. 9%）。2015 年 10 月，美国 FDA 通过纳武单抗二线治疗不限组织类型晚期 NSCLC。两年随访数据发现，接受抗体治疗的鳞癌、非鳞癌 OSR 为 23%、29%，均优于多西他赛治疗，抗体组死亡风险较对照组下降 28%[14]。

一项Ⅲ期试验 Checkmate 026[15]对比纳武单抗和化疗一线治疗晚期或复发 NSCLC 疗效，结果显示抗体组（211 例）和化疗组（212 例）mPFS 分别为 4.2 个月和 5.9 个月，抗体组 mOS、RR 较化疗组无优势。亚组分析不论病理类型、PD-L1 表达高低，均未发现纳武单抗一线治疗 NSCLC 优势。但肿瘤突变负荷（TMB）亚组中，高 TMB 组（≥243 mut/mb）抗体治疗患者 mPFS 长于低-中 TMB 组（≤242 mut/mb）（9.7 个月 vs. 4.1 个月），提示 TMB 或许与抗体治疗疗效相关。随后Ⅰ期试验 Checkmate 012[16]联用纳武单抗、CTLA-4 抗体伊匹单抗（Ipilimumab）治疗初治晚期 NSCLC 发现临床缓解，Ⅲ期试验 Checkmate 227[17]招募初治的晚期或复发 NSCLC 患者，肿瘤 PD-L1≥1% 患者接受纳武单抗与伊匹单抗联合、纳武单抗单药或化疗；PD-L1<1% 患者接受两抗体联合、纳武单抗联合化疗或化疗，主要研究终点为抗体联合组和化疗组里高 TMB（>10 mut/mb）患者 PFS 和两组所有患者的 OS。2018 年 4 月该试验最新数据显示：TMB 高表达患者抗体联合治疗与化疗相比 mPFS 分别为 7.2 个月、5.5 个月，ORR 分别为 45.3%、26.9%，mDOR 为 NR、5.4 个月；不受 PD-L1 表达、病理类型影响，抗体联合治疗均较化疗显著延长患者 PFS；统计分析未发现 TMB 表达与 PD-L1 表达相关。该试验证实了免疫抗体联合治疗疗效，期待后续 OS 数据。

2.1.2   派姆单抗（Pembrolizumab）

Ⅰ期试验 Keynote 001[18]招募初治或经治晚期 NSCLC 患者接受派姆单抗治疗，ORR 达 19.4%，mDOR 为 12.5 个月。PD-L1≥50% 患者 ORR 为 45.2%，PD-L1 1%～49% 患者 ORR 为 16.5%，PD-L1<1% 患者 ORR 为 10.7%，提示派姆单抗治疗晚期 NSCLC 有效且与 PD-L1 表达相关。随后Ⅱ/Ⅲ期试验 Keynote 010[19]对比派姆单抗与化疗二线治疗 PD-L1 表达≥1% 的晚期 NSCLC，1 034 例患者分为抗体低剂量组（2 mg/kg）、抗体高剂量组（10 mg/kg）和多西他赛组，3 组患者 mOS 分别为 10.4 个月、12.7 个月和 8.5 个月，ORR 为 18%、18% 和 9%，PFS 无明显差异。PD-L1 高表达（≥50%）患者 3 组 mOS 分别为 14.9 个月、17.3 个月和 8.2 个月，ORR 分别为 30%、29% 和 8%；PD-L1 低表达（1%～49%）患者抗体治疗 OS 获益明显减小，但仍优于化疗。2015 年 10 月美国 FDA 批准派姆单抗二线治疗 PD-L1≥1% 的晚期或转移 NSCLC 患者。2018 年 10 月该研究后续数据显示：总体人群抗体治疗与多西他赛治疗 mOS 分别为 11.8 个月和 8.4 个月，PD-L1≥50% 的患者抗体治疗 mOS 为 16.9 个月。

Ⅲ期试验 Keynote 024[20]纳入 305 例 PD-L1≥50% 且无表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变的晚期 NSCLC 患者接受抗体或化疗一线治疗，两组 PFS 分别为 10.3 个月和 6 个月，ORR 为 44.8% 和 27.8%。2016 年 10 月美国 FDA 批准派姆单抗一线治疗无 EGFR、ALK 突变，PD-L1≥50% 晚期或转移 NSCLC。2017 年该试验更新数据显示，抗体组与化疗组 mOS 分别为 NR 和 14.5 个月，两组 OSR 分别为 61.2% 和 43.0%。随后Ⅲ期试验 Keynote 042[21]招募无 EGFR、ALK 突变晚期 NSCLC 患者 1 274 例，接受抗体或化疗一线治疗。2018 年最新结果显示，抗体组和化疗组 PD-L1 表达≥1% 患者 mOS 分别为 16.7 个月和 12.1 个月，ORR 分别为 27.3% 和 26.5%；PD-L1≥50% 患者 mOS 分别为 20.0 个月和 12.2 个月，ORR 分别为 39.5% 和 32.0%。提示 PD-L1 高表达患者更容易从派姆单抗一线治疗中获益。

Ⅱ期试验 Keynote 021[22]招募 123 例无 EGFR、ALK 突变非鳞癌转移性 NSCLC（mNSCLC）患者接受抗体联合培美曲塞+卡铂或培美曲塞+卡铂一线治疗，联合组和化疗组 ORR 分别为 55%、29%，两组 mDOR 分别为 8.0 个月、4.9 个月，OS 无明显差异；未发现 PD-L1 表达高低与联合治疗效果相关。24 个月随访显示联合治疗持续获益，两组 mPFS 分别为 24.0 个月和 9.3 个月，mOS 分别为 NR 和 21.1 个月[23]。2017 年 5 月美国 FDA 批准派姆单抗联用培美曲塞+卡铂一线治疗非鳞癌 mNSCLC。Ⅲ期试验 Keynote 189[24]招募 616 例无 EGFR、ALK 突变非鳞癌 mNSCLC 接受派姆单抗或安慰剂联用培美曲塞+铂类一线治疗，两组 mOS 分别为 NR、11.3 个月，mPFS 分别为 8.8 个月、4.9 个月，ORR 分别为 47.6%、18.9%，mDOR 分别为 11.2 个月、7.8 个月。PD-L1 各亚组均优于对照组，临床治疗效果与 PD-L1 表达有相关性。2018 年 8 月美国 FDA 批准派姆单抗与培美曲塞、铂类联用一线治疗无 EGFR、ALK 突变非鳞癌 mNSCLC。

Ⅲ期试验 Keynote 407[25]招募 559 例晚期转移鳞癌患者，接受派姆单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇一线治疗，mOS 分别为为 15.9 个月、11.3 个月，mPFS 为 6.4 个月、4.8 个月，ORR 分别为 57.9%、38.4%，mDOR 为 7.7 个月、4.8 个月。亚组未发现 OS 与 PD-L1 表达有联系，但高表达组 mPFS 较低表达组长，分别为 8.0 个月、6.3 个月。2018 年 10 月美国 FDA 通过派姆单抗联合卡铂、紫杉醇一线治疗晚期转移鳞癌。

2.2   PD-L1 抗体

2.2.1   阿特珠单抗（Atezolizumab）

Ⅰ期试验[26]发现阿特珠单抗能有效治疗晚期 NSCLC 患者后，Ⅱ期 POPLAR 试验[27]招募 287 例晚期 NSCLC 患者接受抗体或多西他赛二线治疗，结果显示抗体组 OS 为 12.6 个月，化疗组为 9.7 个月；两组 mDOR 分别为 14.3 个月和 7.2 个月。将肿瘤细胞（TC）及肿瘤浸润免疫细胞（IC）PD-L1 表达分层（TC3≥50%，5%≤TC2<50%，1%≤TC1<5%，TC0<1%；IC3≥10%，5%≤IC2<10%，1%≤IC1<5%，IC0<1%）：两组 TC0 或 IC0 患者 mOS 均为 9.7 个月，两组 TC 或 IC1/2/3 患者 mOS 分别为 15.5 个月和 9.2 个月，其中 TC 或 IC3 组疗效差异最大（15.5 个月 vs. 11.1 个月）。Ⅲ期临床试验 OAK[28]继续研究阿特珠单抗二线治疗晚期 NSCLC，结果显示抗体组 OS 为 13.8 个月，化疗组为 9.6 个月；无论 PD-L1 表达高低，抗体组 OS 均获益，但高表达组获益更多。抗体组 mDOR 为 16.3 个月，化疗组为 6.2 个月，未发现 PD-L1 表达对 DOR 的影响。两组仅 TC 表达 PD-L1 患者 mOS 分别为 13.2 个月和 12.0 个月，仅 IC 表达 PD-L1 患者 mOS 分别为 14.3 个月和 9.8 个月。2016 年 10 月美国 FDA 批准阿特珠单抗二线治疗晚期 NSCLC。

Ⅱ期试验 BIRCH[29]招募无中枢神经系统转移、TC 或 IC PD-L1>5% 的晚期 NSCLC 患者 659 例接受阿特珠单抗治疗，其中初治患者 ORR 为 22%，mPFS 达 5.4 个月，TC3 或 IC3 患者 ORR 最高为 31%。截至 2016 年 8 月初治患者 mOS 为 23.5 个月、高表达组 mOS 最高为 26.9 个月，由于该试验未与化疗对比，需要进一步研究。随后Ⅲ期试验 IMpower 131[30]联合阿特珠单抗、卡铂、紫杉醇或蛋白结合性紫杉醇一线治疗晚期鳞癌，2018 年 1 月公布抗体+卡铂+蛋白结合性紫杉醇组（343 例）与卡铂+紫杉醇组（340 例）最新数据：两组 mPFS 为 6.3 个月、5.6 个月，mDOR 为 7.2 个月、5.2 个月，OS 无明显差异。亚组分析仅高表达组（TC3 或 IC3）抗体联用效果优于化疗：mPFS 分别为 10.1 个月和 5.5 个月，mDOR 分别为 18.7 个月和 5.3 个月，mOS 分别为 23.6 个月和 14.1 个月。Ⅲ期研究 IMpower 150[31]招募晚期非鳞癌患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗（ABCP）、贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）、阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）一线治疗，主要研究终点为无 EGFR、ALK 突变患者（ITT-WT）和 T 效应基因高表达患者（Teff-high WT）的 PFS 以及 OS。截至 2017 年 9 月，接受 ABCP 和 BCP 治疗的 ITT-WT 患者 mPFS 分别为 8.3 个月和 6.8 个月，Teff-high WT 患者 mPFS 为 11.3 个月和 6.8 个月。无论 PD-L1 表达高低，ABCP 组均较 BCP 组 PFS 获益好，PD-L1 高表达 mPFS 获益最高。2018 年 1 月公布 OS 数据：ITT-WT 接受 ABCP 和 BCP 治疗的 mOS 分别为 19.2 个月、14.7 个月，不论 PD-L1 表达与否，ABCP 组均优于 BCP 组，其中 PD-L1 表达患者 mOS 分别为 22.5 个月和 16.4 个月，Teff-high WT 患者 mOS 分别为 25.0 个月和 16.7 个月。证实多抗体联合化疗治疗晚期非鳞癌患者有效，与 PD-L1 表达及 Teff 高低相关，2018 年 12 月美国 FDA 批准阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗一线治疗无 EGFR、ALK 突变晚期 mNSCLC。

2.2.2   德瓦鲁单抗（Durvalumab）

Ⅲ期试验 PACIFIC[32]评估该药对 2 程及以上放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者的巩固治疗效果，患者接受抗体（473 例）或安慰剂（236 例）治疗 12 个月。抗体组 mPFS 达 16.8 个月，安慰剂组 5.6 个月，不论 PD-L1 表达高低，抗体治疗均有获益。2018 年 2 月美国 FDA 批准德瓦鲁单抗治疗放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除 NSCLC。2018 年 3 月更新数据[33]显示，两组 mOS 分别为 NR 和 28.7 个月，中位死亡和远处转移时间分别为 28.3 个月和 16.2 个月，ORR 分别为 30.0% 和 17.8%，mDOR 分别为 NR 和 18.4 个月。Ⅲ期试验 ARCTIC[34]招募 2 程化疗后（至少 1 程含铂化疗）晚期 NSCLC 患者，评估该药单药治疗 PD-L1 表达≥25% 的患者、联合 Tremelimumab（CTLA-4 单抗）治疗 PD-L1 表达<25% 的患者与一线化疗（SoC）疗效。2018 年 10 月初步数据显示，PD-L1 表达≥25% 的患者抗体单药治疗及 SoC 组 mOS 分别为 11.7 个月和 6.8 个月，mPFS 分别为 3.8 个月和 2.2 个月，ORR 分别为 35.5% 和 12.5%。PD-L1 表达<25% 患者接受抗体联合治疗与 SoC 治疗相比，mOS 分别为 11.5 个月和 8.7 个月，mPFS 均为 3.5 个月，ORR 分别为 14.9% 和 6.8%，体现出德瓦鲁单抗三线治疗优势。

德瓦鲁单抗一线治疗晚期 NSCLC 是否有效目前还存在争议：Ⅰ期试验 NCT02000947[35]发现德瓦鲁单抗联合 Tremelimumab 治疗晚期 NSCLC，ORR 可达 17%。但Ⅲ期试验 MYSTIC 并未发现该联合方案对比化疗治疗 mNSCLC 有 PFS 获益优势。目前进行的 NEPTUNE 试验继续沿用该联合方案一线治疗无 EGFR、ALK 突变晚期 NSCLC 患者，期待该试验结果。

3   抗体治疗效果预测指标

接受 PD-1/PD-L1 抗体治疗的患者并非都能获益，前期有效后期也可能出现继发性耐药。如何预测抗体治疗有效、如何筛选获益患者成为研究共识。

3.1   肿瘤细胞

3.1.1   PD-L1

理论上 PD-L1 表达越高肿瘤细胞免疫抑制越强，因此 PD-L1 也被多数试验首选为治疗效果预测指标。多个针对 NSCLC 的 PD-1/PD-L1 抗体Ⅱ/Ⅲ期研究都发现肿瘤细胞 PD-L1 高表达患者在 PFS、OS 或 ORR 等方面较低表达患者有优势[18-19, 21, 24, 27-28, 30-31]。但不同试验 PD-L1 表达截断值设定不同，没有 PD-L1 表达阳性或高表达的公认指标，疗效并不与表达严格相关，某些试验中低表达或阴性表达的患者也能有很好的临床获益[36]。考虑到肿瘤细胞 PD-L1 表达是由不同促炎症细胞因子和肿瘤突变基因激活不同通路形成[10]，基因突变、膜蛋白结构都影响 PD-L1 分子的功能和稳定，抗体及药物方案差异、患者是否初治、病理获取方式及时间等是否影响肿瘤细胞 PD-L1 表达还需继续研究。抗肿瘤免疫由多环节共同参与，仅靠 PD-L1 预测疗效是不准确的。

3.1.2   TMB

TMB 即肿瘤基因外显子编码区每兆碱基突变数目。Rizvi 等[37]分析了 30 例派姆单抗治疗晚期 NSCLC 患者的 TMB 情况，高 TMB 患者 ORR 比低 TMB 患者高，与 PD-L1 表达无明显关系。Checkmate 012 后续数据也发现高 TMB 与 ORR、DOR 增加相关[38]。Checkmate 026[15]和 Checkmate 227[17]研究了 TMB 与纳武单抗临床疗效相关性，高 TMB 较低 TMB 患者接受抗体治疗生存获益延长，未发现 TMB 与 PD-L1 表达相关。但是肿瘤微环境中 APC 活动受到抑制，影响机体免疫对 TMB 的识别，也间接影响 TMB 预测效力[39]。

3.1.3   上皮-间质转换（EMT）

上皮细胞获得间叶细胞组织特性。一项肺腺癌的研究[40]发现，EMT 独立于 TMB，具有 EMT 特性的肿瘤细胞 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IFNγ、IDO 等免疫检查点及免疫分子表达量更多，是一个潜在的预测指标。

3.1.4   肿瘤驱动基因突变

肿瘤驱动基因包括 EGFR、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）及 ALK 等的突变是 NSCLC 常见发病机制之一。多个研究[41-42]发现，与 KRAS 突变相比，EGFR 突变经 p-ERK1/2/p-c-Jun 通路提升 PD-L1 表达，阻断 EGFR 能减少 PD-L1 表达，间接增强机体免疫。纳入驱动基因突变患者的几项Ⅲ期试验还未发现突变基因与临床效果明显相关，病情驱动基因突变肿瘤多缺乏肿瘤浸润淋巴细胞[43]，影响免疫能力。肿瘤驱动基因在 PD-1、PD-L1 调控机制里是否发挥作用以及两类靶向药能否联用，目前还有很大争议。

3.2   肿瘤微环境

3.2.1   肿瘤浸润免疫细胞（IC）

考虑到 PD-L1 在免疫微环境里的细胞表面也表达，POPLAR 试验[27]检测了入组患者 IC 的 PD-L1 表达水平，PD-L1 高表达的患者接受抗体治疗的 mOS 比低表达患者长。OAK[28]、IMpower 131 试验[30]都显示 IC 高表达 PD-L1 患者接受抗体治疗临床获益更好。针对肿瘤微环境中 PD-L1 表达促进肿瘤免疫抑制的相关研究还在进行中，需要更多数据来验证。

3.2.2   调节 T 细胞（Tregs）和效应 T 细胞（Teff）

Tregs 能分泌白介素-10（IL-10）、IL-3 等因子抑制 Teff，抑制机体抗肿瘤免疫，高 Tregs/Teffs 比值预示肿瘤预后更差。研究[44]发现去除肿瘤微环境中的 Tregs 后机体抗肿瘤免疫能力增强。IMpower 150[31]分析了 Teff 高表达患者预后，发现该类患者接受抗体联合治疗 mPFS、mOS 更长。Teff 亚群之一细胞毒性 T 细胞（CTL）是 CD8 主要表达细胞之一。分析患者 CD8 浓度，发现缓解患者较不缓解患者 CD8 浓度高（17.1% vs. 5.6%）[45]。因此有观点[46]认为 CD8 T 细胞数量可以作为免疫抗体治疗的间接预测指标。

3.3   吸烟史

吸烟作为肺癌的致癌因素之一，与 TMB 升高有关[47]。吸烟诱导免疫抑制因子产生，促进炎症环境形成，诱导 PD-L1 表达[48]。多项临床试验[13, 16-18, 20, 30, 32]都发现有吸烟史的患者较不吸烟者 PD-1/PD-L1 抗体治疗预后更好。

3.4   病理类型

NSCLC 病理类型细分为鳞癌、腺癌等。与非鳞癌相比，鳞癌细胞表达更多 MAGE-A3、MAGE-A4、NY-ESO 等肿瘤抗原[49]，持续表达 p63、CK5/6、34bE12 等分子，可能与 PD-1/PD-L1 通路的免疫抗体药疗效有潜在联系。目前Ⅲ期临床数据中，鳞癌患者主要在派姆单抗治疗中有获益趋势，非鳞癌患者多在纳武单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗治疗中有获益趋势。考虑到试验方案和药物不同，病理类型多被作为间接指标。

4   总结与展望

在发现 PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期 NSCLC 有效后，如何进一步提高患者获益成为下一个研究焦点。多项试验证实联合治疗调动多个免疫环节可以提高抗肿瘤免疫效果。进一步提高预测效率、拓宽获益患者人群、提高总生存率、延长术后无病生存期等需要我们继续探索。

利益冲突：无。

作者贡献：白文粱负责分析、撰写论文，刘磊、王桂阁、张家齐负责收集资料；李单青负责论文审校。