尤启东课题组靶向PHD2的临床候选分子的发现

前言

近日，尤启东课题组在J. Med. Chem.发表了目前处于临床I期治疗贫血的PHD2抑制剂的发现过程。该项目属于非常经典的Me too药物改构，具有非常好的参考价值。

PHD2抑制剂研究情况——什么样的靶点适合Me too？

目前，有超过10个以上的PHD2抑制剂进入临床研究阶段，有3个被批准上市，其中FG-4592于2018年在中国获批，成为首个在中国上市的PHD2抑制剂。目前，处于临床或者上市的PHD2抑制剂作用方式都是结合于PHD2蛋白内源性辅因子2-OG位点；并且有抑制剂共晶结构报道，可用于设计优化。

什么样的分子骨架适合Me too

从下图经典的PHD2抑制剂FG-2216类似物晶体结构可见，其甲酰甘氨酸弹头与Arg383形成两个氢键相互作用，吡啶骨架与Fe离子形成相互作用，并与Tyr303形成氢键相互作用。

目前，PHD2抑制剂具有丰富的结构多样性，异喹啉或吡啶骨架广泛的被替换为其他的杂环，例如：喹啉酮、咪唑并吡啶、萘啶酮等；甲酰甘氨酸弹头广泛替换为噻唑、吡唑羧酸等。但这些新骨架仅处于临床研究阶段，其上市分子骨架（异喹啉或吡啶+甲酰甘氨酸弹头）才是经过考验的优势骨架。

改构设计

具体改构思路如下图，基于上市分子FG-4592/AKB-6548的对接分析，保留其吡啶+甲酰甘氨酸骨架，保持其与蛋白最主要的相互作用。在口袋末端溶剂区通过炔基等效替换苯环结构设计一系列化合物。

构效关系的研究

最先设计的化合物3活性较FG-4592降低了5倍，但是其具有新的骨架而具有进一步优化的潜力。初步构效关系发现了较FG-4592更优活性的化合物8，进而对化合物8末端苯环的细微优化，发现了最优的化合物17，活性较FG-4592提高了一个数量级。

通过体内各种模型的评价，相同剂量的化合物17均能达到或优于目前上市分子FG-4592的效果。

体外肝脏微粒体稳定性、药代动力学、CYP抑制活性评价均表明化合物17具有理想的性质。

安全性评价

化合物17具有较好的药代性质和药效，急毒实验表明化合物17在静脉注射200mg/kg的剂量对小鼠体重、饮食及器官体重比无影响，同时血生化指标基本无影响。

总结：

本文为我们呈现了一个经典的Me too药物开发实例，为我们提供了Me too项目中靶点、分子骨架、优化策略选择的参考。临床候选分子一定是高效和低毒的集中体，一定要着眼二者的平衡。

参考文献：

[1]Xiaojin Zhang. Discovery of Clinical Candidate (5-(3-(4-Chlorophenoxy)prop-1-yn-1-yl)-3-hydroxypicolinoyl)glycine,an Orally Bioavailable Prolyl Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Anemia. J. Med. Chem. 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01161.