震惊！首个靶向+免疫三药方案获批治疗晚期黑色素瘤

来源：麻省医疗国际

恶性黑色素瘤是全球增速最快的恶性肿瘤，发病数每年以3%~5%的增速增长，西方人的黑色素瘤主要是皮肤黑色素瘤，与日光照射相关。我国每年新发恶性黑色素瘤病人大约2万例左右，与西方不同，皮肤黑色素瘤只占1/3，大部分是肢端型（手掌脚掌）或粘膜型的黑色素瘤。

黑色素瘤可以说是目前所有恶性肿瘤里头恶性程度最高的一个，BRAF突变阳性的患者又是黑色素瘤中最‘恶’的。中国的恶性黑色素瘤除了疾病亚型不同以外，BRAF 突变比例也不同。西方人的皮肤黑色素瘤有50%以上BRAF突变比例，而我国患者中20~25%发生BRAF突变。虽然只占到20~25%，但这部分病人治疗难度很大。

在过去基本上没什么太好的办法，因为常规的抗肿瘤治疗无非就是放疗、化疗、手术，这几种方法对黑色素瘤几乎就不太管用。做完手术后有的患者很快就转移复发，复发后化疗的效果也都非常弱，但过去几年黑色素瘤的治疗发生了很大变化。

2017年维莫非尼作为国内首个BRAF抑制剂上市，18年已经进入了国家医保，缓解率能从10%以下提高到53%，疾病控制率更是达到95%以上。紧接着我们有了免疫治疗，2018年帕博利珠单抗和特瑞普利单抗在中国上市。免疫治疗范围更加广泛，在欧美患者的有效率达到50%-60%，但中国有效率相对低一些，只有20%左右。

靶向治疗有效率高，起效快（1.5个月），但不管是维莫非尼还是达拉非尼曲美替尼，治疗效果好但往往1年内出现耐药。免疫治疗有效率低，起效慢（3-4个月），但患者缓解持续时间长。靶向治疗和免疫治疗的特点和优势劣势不同，如果能将两者优势结合，就可能探索出了更好的治疗方案。

近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合靶向药物考比替尼（cobimetinib）和维莫非尼（vemurafenib）用于一线治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。

黑色素瘤比其他类型的皮肤癌更具侵袭性和致死性，大多数晚期黑色素瘤患者的预后较差。大约有一半的晚期黑色素瘤患者携带BRAF V600突变。

此次获批是基于多中心，双盲，安慰剂对照，随机III期IMspire150研究结果，显示三药联合治疗组的无进展生存期（PFS）相比靶向组显著延长（mPFS分别为15.1个月 vs 10.6个月），疾病进展风险降低22%（HR=0.78）。

该项研究主要有两个亮点：

全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的III期试验。  

维莫非尼（Vemurafenib）联合考比替尼（Cobimetinib）和阿替利珠单抗（Atezolizumab），显著延长了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的PFS。

简单介绍下这三种药物：

维莫非尼：BRAF抑制剂，也是全球首个用于治疗BRAF突变阳性的无法手术切除或者转移性黑色素瘤的靶向治疗。在2018年被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

考比替尼：MEK1/2抑制剂，已在许多国家和地区批准与维莫非尼联合用药，用于治疗无法手术切除或转移性的BRAF V600突变的黑色素瘤患者。

阿替利珠单抗：PD-L1单抗，简称T药，已于2020年2月在中国获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症。

研究入组了514例晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤患者，采用随机、双盲、安慰剂对照研究的方法，将患者随机分成试验组——维莫非尼+T药+考比替尼（256人），对照组——维莫非尼+考比替尼+安慰剂（258人）（图1）。

此外，在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始加入T药或安慰剂开始联合治疗（图1）.

这样设计的目的是当靶向治疗开始后，机体中的免疫微环境出现一系列的变化，有利于后续的免疫治疗。

图1  IMspire150研究设计

该项研究的目的是比较两组不同治疗方法的疗效和安全性.

其主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的 PFS，总缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），总生存期（OS）和安全性。

公布的数据表明，中位随访时间18.9个月，试验达到了主要研究终点。

在试验组中，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）达到了15.1个月，而对照组的中位PFS为 10.6个月，降低疾病进展风险22%（图2）。

图2  研究者评估的PFS

两组的客观缓解率相似（66.3% vs 65%），但联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月，长于靶向组12.6个月，比对照组增加了8个多月（图3）。

如此明显的差异，给研究人员更多的自信，也给了患者更多的希望。

图3  中位缓解持续时间

在安全性结果方面，联合治疗组的治疗相关严重不良事件发生率与对照组相似，分别为33.5%和28.8%，主要表现为发热、恶心等（图4）。

联合治疗组与靶向组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止所有治疗，联合治疗组反而更低。

整体来说，联合治疗组的不良反应在可接受的耐受范围之内。

图4  常见的治疗相关不良反应

IMspire150研究获得阳性结果意义重大，这是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的III期试验。

需要特别指出的是，IMspire150试验的设计不同于其他联合治疗试验，在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始加入阿替利珠单抗开始联合治疗。而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。

这样的设计方案，一方面降低是降低了三药联合的毒副作用，另一方面也可能与靶向治疗后免疫微环境发生变化有关，有利于免疫治疗的进行。

在晚期黑色素瘤BRAF突变一线治疗，IMspire 150是目前唯一的免疫联合靶向取得阳性结果的III期研究。

在靶向治疗已经取得可观疗效的基础上，加入PD-L1阿替利珠单抗还能使得PFS显著提升，这个结果是非常难得的。

对于晚期黑色素瘤患者，目前主要的两类治疗手段靶向和免疫治疗都面临着各自的挑战。

免疫治疗面临着缓解率低的问题，大部分黑色素瘤患者仍然无法通过单药PD-1抑制剂获益；而靶向治疗有效率非常高，但不论BRAF抑制剂还是双靶都面临着出现耐药的挑战。

所以，面对临床的治疗瓶颈，通过联合治疗来提升疗效是研究探索的方向。

这一靶向联合免疫的方案获批，对于许多晚期黑色素瘤患者来说是重要的进步，期待国内早日批准该方案，通过各种手段让药物可及，为黑色素瘤患者带来更多希望。