非甾体抗炎药抑制人源二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性及晶体学研究

2020
08/05

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药物化学前沿
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前言

二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase,DHFR)是叶酸代谢中的关键酶之一,利用NADPH还原二氢叶酸产生四氢叶酸,近年来广泛应用于抗炎、肿瘤及感染性疾病的研究。

非甾体抗炎药(NSAIDs)主要是通过靶向环氧合酶(COX1/2)来干扰类二十烷酸的生物合成。该类药物在类风湿性关节炎及其他自身免疫性疾病治疗方面具有重要作用。除了非甾体抗炎药,抗叶酸药物磺胺嘧啶和甲氨蝶呤也是治疗类风湿性关节炎和其他慢性炎症相关疾病的有效药物。

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DHFR的叶酸底物结合位点可分为两个subsite,其中弹头位置主要是结合蝶啶骨架,空腔尾部是pABG结合位点。前人研究表明非甾体抗炎药能调节DHFR的活性进而影响叶酸代谢,并且提示NSAIDs作用于pABG结合位点。

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基于此,本文作者首先通过米氏动力学测定了NSAIDs对DHFR活性的影响,其中大部分化合物均具有一定的DHFR抑制活性,其中最优的化合物Diflunisal的Ki值可达到34 uM。

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进而通过晶体学研究表明,NSAIDs可有效的结合于DHFR的pABG结合位点,其中R-Naproxen的羧酸尾巴能与Arg70和Gln35形成直接的氢键相互作用,其萘环结构能够与疏水空腔契合。

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其他的NSAIDs基本保持相似的结合方式,总的来说主要是通过该类化合物的羧酸弹头与pABG结合位点的R70形成直接的氢键相互作用,同时均未占据蝶啶位点,均表现出与蝶啶的协同作用。

总结:

本文测定了非甾体抗炎药对DHFR的亲和力,其中含有苯甲酸或水杨酸基团的非甾体抗炎药亲和力较高,具有抗叶酸作用。同时,NSAIDs-DHFR共晶结构的揭示了其在pABG位点的结合特征。这为非甾体抗炎药作为多靶抗炎药物的设计和发现提供了思路。

参考文献:

[1]Michael R. Duff. Thestructural basis for NSAID inhibition of human dihydrofolate reductase. J. Med. Chem. 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00546

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关键词:
非甾体抗炎药,抑制人源,类风湿性,结合位点,晶体学,化合物,叶酸,研究,二氢,活性,蝶啶,疾病,药物

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