新冠「后遗症」从何而来?很多所谓的后遗症,其实只是“治疗不彻底”

2020
08/06

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一节生姜
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本文作者:一节生姜 

目前,新冠疫情目前在一些国家仍然很严重,全球的确诊新增数还在创新高。当然,这也意味着新冠的幸存者越来越多。

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疫情地图 大家很关心的一个问题是:新冠到底有些什么样的后遗症? 目前,社交媒体上有很多关于新冠后遗症的报道,而且常常使用令人惊悚的标题,关键词基本就是「恐怖」、「多器官损伤」、「长期伤害」—— 这些报道是否是对新冠「后遗症」的正确解读呢? 事实上,很多所谓的「后遗症」,其实可能只是「治疗不彻底」。

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部分媒体报道后遗症相关信息 所谓「后遗症」,其实是治疗不彻底 首先,我们必须先搞清楚:到底什么是「后遗症」? 根据临床定义,后遗症指「疾病愈后所遗留下的器官缺损或功能障碍等症状」。 新冠是病毒感染所导致的疾病,很多人没意识到的是, 在新冠病毒感染后,其实可以分成两个时期:「急性感染期」和「慢性恢复期」。 在急性感染期,患者体内有大量病毒,同时可能出现发烧、咳嗽、肺炎等症状,当然也可能没有出现任何明显的症状(也就是所谓的无症状感染者)。 在慢性恢复期,患者体内病毒数量已经大大降低,病毒核酸检测已经转阴。 然而,由于病毒感染会给人体组织和器官带来伤害,清除病毒的免疫反应如果过激,也可能造成伤害,而这些伤害需要慢慢恢复。此时,患者的身体还没完全回到病毒感染之前的状态。 患者只有先后走完这两个时期,才能达到真正的治愈。 很多网站上都有疫情的统计数据,其中一个常见的数据是「累计治愈」。 在中国,如果感染者达到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》上的出院标准,就可以出院,统计入治愈数。

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截图:第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》出院标准 根据《诊疗方案》的出院标准, 患者「肺部 CT 急性渗出性病变明显改善」,这说明患者在出院时, 只是渡过了「急性感染期」,但肺部可能仍有炎症,并没有达到真正完全康复,还需要回到家里完成「慢性恢复期」。 既然如此,新冠患者达到标准出院时,其中会有多少人的肺部仍有炎症?「慢性恢复期」又需要多长呢? 有研究对出院的新冠肺炎患者进行了追踪调查  [1] 。67 例已经「治愈」出院的患者,在出院后 2~4 周进行 CT 复查。 复查结果显示,只有不到三分之一的患者(20例,29.9%)肺炎病灶完全吸收,其余大部分患者(70%)肺部仍有残余病灶。

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图源:参考文献 1 

也就是说,大部分患者在出院之后,虽然一般生活不会受到影响,但是如果进行激烈运动,由于肺部还有炎症,可能还会存在呼吸不畅等不适症状。 严格来说,这并不是新冠的「后遗症」,而是身体尚未完全恢复。要达到完全恢复,可能需要数月。 也许有人会问,我们为什么不让所有患者达到「真正治愈」之后再出院呢? 在上述研究中,患者的出院时间平均为 3 周左右,如果要延长到数月,这意味着医院的负荷要增加好几倍。 流行病的特点是集中爆发。在疫情高发期,医疗资源往往已经出现挤兑,本来就缺医少床;即便疫情的风头已过,长时间将患者留在医院内恢复,既是浪费医疗资源,也是增加国家和个人的医疗开支—— 显然,这是非常不现实的。 新冠感染,并不只引起「肺炎」 国际上将新冠病毒感染所致的疾病的正式名称为 COVID-19。 随着对新冠的了解加深,学术界目前已经倾向于认为, COVID-19 不仅仅是病毒感染,也不仅仅是肺炎,它至少可能也包括血管方面的疾病,涉及凝血功能紊乱的问题。 但在公众的印象和中文病名里,对新冠感染的认知主要就是「肺炎」。 一份来自德国的尸检报告表明,在去世的新冠患者中,很多都会出现血栓的问题  [2] 。

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图 D 显示有深静脉血栓形成(参考文献 2) 

这份报告中总共包含 12 份尸检病例,其中 7 例(58%)出现深静脉血栓(DVT),4 例出现肺栓塞,而且肺栓塞是导致患者死亡的直接原因。 虽然这些患者生前有冠心病 (50%)和哮喘、慢阻肺(25%)等疾病,但在死亡前并没有静脉血栓的迹象。 另一份来自奥地利的研究纳入 11 个新冠尸检病例,也同样提到血栓相关的问题  [3] 。 这些患者在死亡前都没有静脉血栓的任何临床证据,但尸检结果均显示有不同程度的中、小肺动脉血栓,其中 8 例与肺梗死相关,6 例与支气管肺炎相关 。而且在这 11 例尸检病例中,有 10 例都是随机选取,所以结果有一定的代表性。 其实,早在 2 月份时对武汉新冠患者的调查中就已经发现,D-二聚体浓度与死亡风险正相关  [4] 。 该研究发现,在 183 名新冠感染者中,幸存者 D-二聚体平均水平为 0.61 微克/毫升,非幸存者平均水平为 2.12 微克/毫升。血清中的 D-二聚体与血栓形成有关,所有非幸存者的 D-二聚体浓度都高于正常范围,说明他们都有极高的凝血风险。

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非幸存新冠患者 DIC 风险分级(参考文献 4) 

为什么新冠病毒感染会导致血栓形成? 目前,对这个问题的研究还在深入,尚无完整答案,也许与病毒感染后人体的免疫反应有关。 血小板的主要功能是凝血,但血小板其实也是免疫调节功能的重要参与者。 病毒入侵人体后,血小板可以被激活,血小板表面 P-选择素表达增加。 P-选择素不只与血小板集聚有关,由于白细胞表面有 P-选择素糖蛋白配体-1 (PSGL-1),可以与 P-选择素互相结合,激活的血小板也因此可以将白细胞富集到病毒感染区域 。 目前有研究表明,COVID-19 患者中血小板 P-选择素表达水平较高,因此血小板更容易被激活 [5] 。也许是因为这个原因,新冠病毒感染者更容易出现血栓,血小板、脱落的血栓也可以随着血液循环流动,抵达病毒感染不到的组织。 这里需要指出的是,并不是只要出现血栓,就会导致严重的症状,甚至死亡。 但对于一些本来就有心血管疾病的人,血栓或者微血栓都会加剧病情,也许就会成为压倒患者的最后一根稻草。 如果血栓发生在肺部,流经肺部的血流量就会减少,血氧自然就会降低。即使患者使用呼吸机,氧气也难以充分进入血液循环。 如果血栓在大脑中形成,自然就会导致脑损伤;如果血栓发生在肢端或者皮肤附近,皮肤上就会出现紫红色淤肿。 在许多媒体的报道中,这些病症都被错误地列入了「后遗症」。 一个31岁的美国路易斯安那州女性患者,在经过阿奇霉素和羟氯喹治疗之后出院了。但是,仅仅过了12天,她再次被送到医院,可惜的是,患者这次没能出院。在办理住院检查的时候,患者有发烧、腮腺炎症状,心动过速(约为120次/分钟),新冠病毒核酸检测为阴性,但是白细胞计数升高,D-二聚体水平为2.48 nmol / L。因为出现血流动力学不稳定和心室纤颤,患者抢救无效去世。尸检发现,患者左下肺有血栓,这可能是再次入院的原因,但未必是主要的死亡原因。该患者最后被鉴定为”多系统免疫炎症综合症“[12]。 如果我们只把 COVID-19 理解成「肺炎」,对于血栓所导致的肺部以外的症状不了解,自然就会感到迷惑,甚至在肺部症状减少或消失之后,误以为余下的都是后遗症。 期待更好的新冠治疗方案 既然导致所谓「后遗症」的原因是治疗不彻底,那么,有效的治疗方案便是解决这个问题的关键。 遗憾的是,面对这样一个未知的新发疾病,尽管目前全球新冠感染确诊人数早已突破千万,特效药还是没有出现。 曾经被人民曾经寄予厚望的瑞德西韦,虽然通过了临床试验,在美国等国家获批,但其抑制病毒复制的效果也非常有限。 对于前面提到的血栓问题,常规的抗栓药物效果也非常有限。前文的 11 个奥地利尸检案例中, 有 10 例患者已经使用过了防止血栓形成的药物 ,但最后还是出现了血栓 [3] 。 抗病毒药物活性不高,防止血栓的药物也不给力。基于非典的治疗经验,中国在新冠治疗方案中纳入糖皮质激素的使用,将希望寄托在控制过激免疫反应上。 但同样是基于非典的治疗经验,我们对于糖皮质激素的使用是非常谨慎的,因为大剂量使用会带来骨坏死等真正的后遗症。 在现有的诊疗方案中,糖皮质激素只是在重症患者中使用,而且考虑使用中小剂量(≤0.5-1 mg/kg/d 甲泼尼龙或同等剂量)和短程使用(≤7 日)。 7 月 17 日,英国牛津大学关于地塞米松治疗 COVID-19 的临床试验结果发表于 NEJM 杂志 [6] 。

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试验结果显示,这种糖皮质激素的治疗可以降低一些患者的死亡风险,使用有创机械通气的患者,死亡风险降低 36%;无创补氧的患者,风险下降 18%。同时该试验也证明,对于无需吸氧治疗的患者,地塞米松并不能带来任何治疗效果。 这个结果虽然是一个好消息,但并不是一个天大的好消息,地塞米松也不可能是特效药——为什么这么说? 首先,糖皮质激素早已经在中国使用了,但是在疫情的中心武汉,死亡率还是很高;其次,牛津大学的这个临床试验,总共入组了 6000 多名患者才完成,需要那么大的样本量才能看到统计学上的显著性,也正好说明其疗效的有限性。 糖皮质激素是抑制过激免疫的药物,这是一个正确的治疗方向,但可能因为它的特异性不够好,导致疗效不够理想。如果用得太早,反而可能影响机体对病毒的清除。 中国科大魏海明团队研究发现,COVID-19 患者中的 GM-CSF 阳性 T 细胞和炎症性 CD14+CD16+单核细胞是导致肺损伤的病因,后者表达大量的 IL-6  [7] ,也能与血小板结合。 托珠单抗是 IL-6 的阻断剂,已经用于控制 CAR-T 治疗中出现的细胞因子风暴。基于这个思路,魏海明团队和安徽省立医院的徐晓玲团队合作,开展了托珠单抗对 COVID-19 重症患者进行治疗的临床研究。 这个早期的临床试验有 21 个患者,其中 17 例为重症,4 例为危重症,在治疗前均有两肺弥漫性病变。 在托珠单抗治疗一天之内,所有患者体温都降至正常,氧合指数均有明显改善,所有 17 个患者,包括使用呼吸机的危重患者在治疗后都出院了,平均住院时间为 15 天 [8] 。

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魏海明教授表示,「托珠单抗治疗的较佳时间是症状向双肺病变转变的关键时期,这也是炎症风暴的高峰期。早期无需过度治疗,但对于高龄、晚期患者,也很难救治。」 目前全球大约有六十多个此类抗体的临床研究正在进行,但目前 3 期临床结果却并未看到托珠单抗对重症患者的疗效。也许托珠单抗并不是一个普适性的治疗方案,只能对一些特殊的患者才有效。 徐晓玲教授也是安徽省新冠肺炎医疗救治组组长,对托珠单抗救治的患者进行随访后,徐晓玲教授认为患者肺部 CT 显示出吸收良好,目前未见其他异常。这表明,如果能得到合理有效的治疗,「后遗症」就不是问题。 针对 GM-CSF,目前也有 GM-CSF 受体的抗体在进行临床试验。 同样在早期的临床试验中显示出了良好效果  [9] 。

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参加该临床试验的是没有接受机械通气治疗的患者,对照组 26 人,使用 GM-CSF 阻断抗体治疗的有 13 人。在治疗 28 天后,对照组死亡率为 27%,治疗组无一死亡,但有一人曾接受了机械通气治疗。 华中科技大学同济医学院的周剑峰教授,曾负责一个使用芦可替尼治疗重症新冠患者的临床试验  [10] 。

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两组患者出现不良事件的情况,可以看到治疗组比对照组出现严重不良事件更少(参考文献 10)

芦可替尼是 JAK 激酶抑制剂,同样可以阻断细胞因子风暴。这个临床试验虽然入组人数比较少,只有 41 人,却也显示出鼓舞人心的结果:对照组死亡率为 14.3%,芦可替尼治疗组出现零死亡。 在所有发表的临床试验结果中,这是第一个对照组有死亡,而治疗组「零死亡 」的试验。

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细胞因子、受体、JAK 与 JAK 抑制剂。芦可替尼作为 JAK1 和 JAK2 抑制剂,可以终止很多细胞因子的信号传导(图源:参考文献 11) 目前,国外正在进行大规模的芦可替尼 III 期临床试验,试验结果应该在近期公布。 如果大规模临床试验能够确认这些免疫抑制治疗新方案的疗效,说明新冠将会得到更好的治疗,不但死亡率可以大大降低,「后遗症」的问题,也许也就不是问题了。 还需要指出的是,大约有 50% 的人在感染新冠病毒后属于「无症状感染者」,目前暂无任何证据表明无症状者会出现什么后遗症。  综合来看,目前许多被认为是新冠「后遗症」的表现,其实可能只是由于新发疾病认知不全、没有特效治疗方案,受到客观限制导致「治疗不彻底」;或者是新冠病毒感染机体带来的病理改变,而非真正意义上的「后遗症」。 正确了解一个病症,是正确治疗的关键。 如果只是凭感觉「盲人摸象」,抓到什么是什么,只会带来恐慌,不能实际解决问题。 我们期待更好的新冠治疗方案。

参考文献1.Wang, Y., et al., Organizing Pneumonia of COVID-19: Time-dependent Evolution and Outcome in CT Findings. medRxiv, 2020: p. 2020.05.22.20109934.   

2.Wichmann, D., et al., Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19. Ann Intern Med, 2020.   

3.Lax, S.F., et al., Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series. Annals of Internal Medicine, 2020.   

4.Tang, N., et al., Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost, 2020. 18(4): p. 844-847.   

5.Manne, B.K., et al., Platelet Gene Expression and Function in COVID-19 Patients. Blood, 2020.   

6.Recovery Collaborative Group, et al., Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med, 2020.   

7.Zhou, Y., et al., Aberrant pathogenic GM-CSF+ T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus. bioRxiv, 2020: p. 2020.02.12.945576.   

8.Xu, X., et al., Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020. 117(20): p. 10970-10975.   

9.De Luca, G., et al., GM-CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. The Lancet Rheumatology, 2020.   

10.Cao, Y., et al., Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2020. 146(1): p. 137-146 e3.   

11.Choy, E.H., Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheumatology, 2018. 58(6): p. 953-962.  

12. Fox, S.E., et al., CardiacEndotheliitis and Multisystem Inflammatory Syndrome After COVID-19. Annalsof Internal Medicine, 2020.

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关键词:
后遗症,血栓,治疗

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