陈新月教授：慢乙肝临床治愈的深入探索

Q1: 慢乙肝临床治愈目前已经发展到深入探索阶段，包括临床治愈的持久性方面，您在此方面已有很好的研究结果发表，请谈谈您的见解？

陈新月教授：HBsAg清除持久性的重要性是基于慢乙肝临床治愈是以HBsAg清除为基础的。以往针对慢乙肝患者获得HBsAg清除后稳定性或持久性、何时该停药或复发风险的研究资料较少，且获得HBsAg清除的人群较少，可供研究的病例更少。然而随着优化治疗方案的开展，临床治愈持久性的相关研究越来越多。如OSST研究[1]发现HBsAg清除后随访1年的持久率为85.7%，谢尧教授的相关研究[2]显示HBsAg清除后持久率可达86.5%，还有一些基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗儿童慢乙肝[3,4]的HBsAg清除稳定率可达90%以上。研究发现无论核苷（NA）或基于PEG IFNα治疗慢乙肝患者HBsAg清除稳定性均在80%以上。

以往的这些研究基本是小样本或回顾性研究，因此我们基于一些通过干扰素α治疗获得HBsAg转阴的HBeAg阳性、阴性、核苷应答不佳人群或非活动性携带人群，按照患者的意愿纳入238例进行了前瞻性随访研究[5]，中位随访时间为160周，最长随访时间为570周，总体HBsAg清除持久率可达90%以上，稳定性是比较好的。其中复发的患者为18例次，即9.66%的复发率。部分医生可能认为有的研究得出的持久性更高，这主要是由于研究中对复发和持久性的定义不同导致的。本研究之所以能说HBsAg清除的持久性比较好，主要在于以下几个点：

首先，随访时间相比其他研究更长，平均随访时间为160周，最长为500多周。若随访时间仅止于12周或24周，可能会把复发高峰人群漏掉，此研究中13例患者在随访52周内发生复发，若随访时间过短，则可能略过部分复发人群。

第二，复发的定义与以往研究有不同之处。本研究HBsAg阴性定义为 HBsAg< 0.05 IU/mL，HBV DNA阴性为HBV DNA< 20 IU/mL，若出现大于两个值任意一个或同时两个，则为复发，因此本研究对复发的定义更为严格。研究还发现新的复发类型，即有部分患者出现HBsAg阴性，HBsAb阳性，但是HBV DNA阳性，在以往报道中是不多见的。另外本研究中复发的患者为18例次，按人数来算为16例，有2例出现HBsAg阳性，4周内复查仍为阳性，但随后长期随访过程中发生了自发性HBsAg清除，但本研究中仍定义为复发。若按照16例来算，则本研究的复发率为6.77%。

第三，长期失访率是较低的，维持在10%以下。

最后，本研究的另外一个重要目的是观察HBsAg清除的患者的远期预后（肝硬化、肝癌的发生情况）。本研究纳入的238例患者中，无论是否复发在观察的终点，均未发生肝硬化或肝癌。本研究中研究对象均较为年轻，平均34岁，基线无肝硬化，所以基线年轻且无肝硬化的人群追求HBsAg转阴后的远期预后都是较好的。

Q2: 您认为通过核苷类药物或聚乙二醇干扰素α治疗获得HBsAg清除的持久应答及预测因素方面有何差别？

陈新月教授：关于NA或IFNα治疗获得HBsAg清除持久性的问题，最近我们团队做了荟萃分析，纳入15篇涉及HBsAg转阴持久性的相关研究，其中1篇为自发性HBsAg清除的研究，其余14篇均为治疗获得HBsAg清除的研究，且大部分研究为通过IFNα治疗获得，总复发率为6%左右。且无论是通过何种方式（自发性、IFNα治疗或NA治疗）获得HBsAg清除，其复发率无显著性差异的。因此HBsAg清除后稳定性非常好。

对于HBsAg清除稳定性或复发的影响因素方面，NA和IFNα是存在不同之处的。因为对于NA治疗，无论是延长疗程、使用何种核苷、HBV DNA抑制程度不同或耐药程度不同，患者获得HBsAg清除和血清学转换的概率均很低，以往的报道为1%-2%，相当于自然史获得HBsAg清除的机率，现有研究中也很少超过3%。因此在如此低的HBsAg清除的人群中，探讨NA治疗获得HBsAg清除后复发影响因素的文献几乎没有，因此后续我们探讨的基本为基于IFNα治疗获得HBsAg清除持久性和复发影响因素的研究。

之前谢尧教授的研究   [2]   证实获得HBsAg清除的患者如果HBsAb阳性且干扰素巩固治疗12周后复发风险低。近期我们团队开展的HBsAg清除后复发影响因素的研究发现，第一，复发与HBeAg状态有关，即基础疾病状态。从不同临床类型来看，NA耐药的人群复发风险最高，这类人群应当作为重点随访人群，其次为HBeAg阳性人群，再其次为HBeAg阴性人群，非活动性携带人群的复发风险最低。第二，HBsAb水平为保护性因素，PEG IFNα巩固治疗后HBsAb> 100 IU/mL的人群复发风险非常低。第三，要确认患者是否存在S区变异，抗体水平高的人群需要排除抗体阳性但HBV DNA仍为阳性的这部分人群，他们是有复发风险的。我们的研究中有3例患者检测到S区变异，后续的样本测序检测到S区140、144和126位点存在变异。因此如果有S区变异，HBsAb水平高仍然容易复发，若没有S区变异存在，HBsAb水平则为保护性因素。第四，观察治疗末期的HBV RNA水平，我们团队和北医鲁凤民教授团队合作开展了一项HBsAg转阴后复发或不复发人群治疗停药终点时HBV RNA水平的研究，12例复发人群中，有7例检测出HBV RNA阳性，而20例未发生复发的人群中无一例患者出现HBV RNA阳性结果。因此，治疗终末期HBV RNA水平对于预测HBsAg转阴后复发可能有一定预测意义。   综上所述，HBsAg清除后稳定性很好，但以上几点对于预测患者后期复发风险仍提供了一些数据，供大家在临床上参考。  

Q3: 您有关于慢乙肝个体化治疗提高临床治愈率的的一些经验和理念，是否能分享一下？

陈新月教授：关于慢乙肝个体化治疗的策略方面我们确实有一些思考，主要还是基于现有两类药物在临床治疗上，疗效不能令患者和医务工作者满意。那么为了提高疗效，国内外专家都做了相应的优化治疗或多方面的探索研究，如早期针对HBeAg阴性慢乙肝患者的Pegbeliver研究[6]，提示了96周疗程的PEG IFNα的治疗疗效显著优于48周，因此长疗程的PEG IFNα治疗的HBsAg清除的可能性更大。另外NEW SWITCH研究[7]也比较了核苷经治患者换用PEG IFNα 治疗48周和96周的疗效，也证实了96周疗效更优。

这些研究虽然给我们一些启示，同样我们也看到设计方面的不足。比如有些患者治疗至48周或96周时，可能离HBsAg清除或血清学转换仅需临门一脚，但由于固定疗程的要求，患者必须停药，这部分患者可能就丧失了临床治愈的机会。还有部分患者在整个治疗过程中可能疗效不佳，也需要坚持到48周或96周，所以这就是临床研究设计中所必须的固定疗程。那我们在临床实践中，可以更加个体化，定目标不定疗程，根据安全有效的原则选择优势患者，给予尽早且更大的获得临床治愈的机会。我们就提出了以NA治疗为基础，阶段性地进行PEG IFNα治疗的策略，可以将疗效较好的人群进一步疗效最大化。

我们在一些序贯治疗的相关研究中发现， HBsAg清除率提高的同时HBV DNA的复发也会出现，如果HBV DNA仍在复制，势必HBsAg和HBeAg也在增加。这也给我们一些启示，NA治疗一定要作为病毒抑制的基础，PEG IFNα可作为HBsAg清除的推动剂，但PEG IFNα治疗疗程可长可短，遵照安全有效的原则，选出优势人群，可以在24周时观察其HBsAg下降幅度情况，若要延长治疗到96周最好在48周观察其HBsAg情况，若HBsAg< 100 IU/mL，96周的HBsAg清除率可达67.6%，那么这部分人群更值得追求临床治愈。当然，优势人群并非一成不变的，治疗过程中，HBsAg还会慢慢下降，但针对暂时疗效不佳或不耐受人群，可以考虑暂时停一停PEG IFNα，然后下一阶段再继续使用。有研究显示，PEG IFNα在长期使用的过程中，CD8+ T细胞会发生耗竭[8]，那么阶段性使用PEG IFNα可能是更好的方式，患者可耐受且疗效可得到巩固。

基于此，厦门特宝启动了一个NA与 PEG IFNα联用的脉冲治疗研究，对于初治或经治人群，这个机制都是可取的。因为NA和PEG IFNα可以机制互补，在实现病毒学抑制后，阶段性使用PEG IFNα可降低患者的不良反应，总疗程延长后患者更易耐受，这个项目和我们所说的定目标不定疗程是有相同之处的。

对定目标不定疗程的策略进一步推广人群的时候，我们不仅用在HBeAg阳性和HBeAg阴性人群，也扩大至指南中未满足治疗指征的人群，如免疫耐受人群和非活动性HBsAg携带人群。以前认为不需要治疗的非活动HBsAg携带者实际上在加用PEG IFNα后HBsAg清除率很高[9]，96周时有44.7%的HBsAg清除率。对于NA应答不佳或耐药的人群[10]，我们采用了联合治疗定目标不定疗程的策略，也有半数的人获得了HBeAg血清学转换，18%的人群获得了HBsAg清除，这部分人群只有获得HBeAg血清学转换甚至获得HBsAg血清学转换，才可停用PEG IFNα，解决了NA耐药的问题。因此，定目标不定疗程的治疗策略可在更多的人群中验证。PEG IFNα的治疗并非一气呵成的，可分阶段走，不断接近最终治疗目标，步步为营使得患者稳步有效且安全分步地获得HBsAg清除。

Q4: 请谈谈您对于慢乙肝临床治愈的进一步深入探索的展望

陈新月教授：对慢乙肝临床治愈的探索仍有很多事情可做。首先是对于新药研发的期待。像丙肝，一旦有治愈性新药的出现相当于革命性的胜利。对于乙肝在研的新药，很多处于临床I期或II期，有针对不同治疗靶点的如抑制病毒进入细胞的和RNA干扰的，还有现在强调的更强更好的免疫调节作用药物。最近《Gastroenterology》发布的最新研究[11]显示对于TDF经治的患者采用核苷聚合类药物（REP2139/ REP2165）加用PEG IFNα和NA治疗48周后，HBsAg清除率可达60%以上，是非常令人期待的结果。若该药近期能进入临床III期研究甚至上市的话，那就非常好了。从这个方面也看到，乙肝治疗仍需走联合治疗的路线， PEG IFNα在其中发挥免疫调节作用，与新药的联合、多靶点治疗可能是攻克乙肝的一个主要研究方向。

第二，当新药没有普及不能获得的情况下，我们应做好如何优化NA和PEG IFNα联合治疗策略，总结经验，预测优势人群，尽量治好。

第三，现有临床治愈的概念未涉及cccDNA的清除，即完全治愈，若有更好的药物可直接针对cccDNA，可能可更好地解决完全治愈的问题。而此之前，采用 cccDNA是否存在作为停药标准还存在问题。首先是现在cccDNA检测的灵敏度还不够。其次是肝穿检测cccDNA存在局限性，局部的肝穿的有限的肝组织可能不能代表整个肝脏的cccDNA的情况。最近发表的一项NA治疗获得“cccDNA检测不到”的慢乙肝患者停药后发生HBV DNA反弹的研究[12]正说明了上述两个问题。我们也有一些PEG IFNα治疗获得临床治愈后停药且长期随访的研究，复发概率很低，稳定性较好，这也可能是NA和PEG IFNα对机体免疫功能影响的不同所致，有待进一步研究。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1] Han M, Jiang J, Hou J, et al. Sustained immune control in HBeAg-positive patients who switched from entecavir therapy to pegylated interferon-alpha2a: 1 year follow-up of the OSST study[J]. Antivir Ther, 2016, 21(4): 337-344.

[2] Li MH, Yi W, Zhang L, et al. Predictors of sustained functional cure in hepatitis B envelope antigen-negative patients achieving hepatitis B surface antigen seroclearance with interferon-alpha-based therapy[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 32-41.

[3] Liu Y, Li H, Yan X, et al. Long-term efficacy and safety of peginterferon in the treatment of children with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 69-76.

[4] Fan H, Lin L, Jia S, et al. Interferon alpha treatment leads to a high rate of hepatitis B surface antigen seroconversion in Chinese children with chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 77-84.

[5] Wu Y, Liu Y, Lu J, et al. Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2): 514-516 e512.

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[7] Hu P, Shang J, Zhang W, et al. HBsAg Loss with Peg-interferon Alfa-2a in Hepatitis B Patients with Partial Response to Nucleos(t)ide Analog: New Switch Study[J]. J Clin Transl Hepatol, 2018, 6(1): 25-34.

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[11] Bazinet M, Pantea V, Placinta G, et al. Safety and Efficacy of 48 Weeks REP 2139 or REP 2165, Tenofovir Disoproxil, and Pegylated Interferon Alfa-2a in Patients With Chronic HBV Infection Naive to Nucleos(t)ide Therapy[J]. Gastroenterology, 2020.

[12] Lai CL, Wong DK, Wong GT, et al. Rebound of HBV DNA after cessation of nucleos/tide analogues in chronic hepatitis B patients with undetectable covalently closed[J]. JHEP Rep, 2020, 2(3): 100112.

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