干细胞如何对抗老痴呆症?

2020
08/05

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根据世界阿尔兹海默症2018年报告显示,全球每3秒钟就有1名痴呆病患者产生,预计到2050年全球将有1.52亿痴呆症患者产生,其中约60%-70%的痴呆症为阿尔茨海默病(AD)。

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阿尔茨海默病又称老年痴呆症,是一种多发于65岁以上人群的神经系统退行性疾病。病人的神经元细胞死亡导致大脑皮层和海马体组织萎缩,临床表现为认知障碍和行为损害,该病目前尚无方法完全治愈。近年来,大量候选药物在临床试验中均告失败,阿尔茨海默病药物的开发前景不容乐观。

现如今,许多科学家将干细胞应用到了阿尔茨海默病的临床治疗研究中,为这种疾病的控制提供了新的可能。

近期,我国学者在国际学术期刊《Advanced Science》上发表的文章揭示了干细胞对抗老年痴呆时所起的作用[1],在阿尔茨海默病小鼠模型中,脐带间充质干细胞分泌的核心功能因子——肝细胞生长因子(HGF)在调节受损神经细胞的恢复过程中起着关键作用,机制主要包括抑制tau蛋白过度磷酸化,改善神经纤维缠结,降低神经元树突棘损失,增强小鼠模型海马体神经突触可塑性等。

这些研究结果有望成为干预或逆转阿尔茨海默病的一种辅助治疗手段。

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为什么会得老年痴呆?

人类为什么会患阿尔茨海默病这种疑难杂症呢?

简单来说,就是我们正常的神经细胞上形成了一些纤维缠结和斑块,导致了神经细胞死亡,从而无法发挥其正常的生理功能。

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目前主要有以下两种假说:tau蛋白过度磷酸化假说和淀粉样蛋白积累假说。

众所周知,大脑是人类最重要的器官,它控制着我们的思维情感、肢体动作和正常代谢等。tau蛋白是维持人类错综复杂的神经细胞骨架的重要蛋白,正常的tau蛋白含有2-3个磷酸基团,但在阿尔茨海默病患者的大脑神经细胞中,tau蛋白被异常过度磷酸化,每个tau蛋白分子约含有5-9个磷酸基团,因此神经细胞无法发挥其功能,并且这些蛋白还会积累形成大量的神经纤维缠结结构(NFT),致使神经细胞死亡[2]。

淀粉样蛋白是由其前体蛋白修饰形成的,前体蛋白是广泛存在于神经细胞膜上的一个跨膜蛋白,它在神经细胞表面大量聚集,最终会导致神经细胞死亡。

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阿尔茨海默病患者脑组织病理切片:长箭头指示为由过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(NFT),短箭头指示的为淀粉样蛋白斑[3]。

干细胞如何“对抗”老年痴呆?

那么,干细胞如何对抗“老年痴呆”?我国学者的新研究揭示了干细胞分泌的核心功能因子起到重要的作用。此外,干细胞对抗“老年痴呆”还通过其他哪些途径?

干细胞具有自我更新和高度分化的潜能,在体内和体外均可经增殖诱导分化出神经元。因此,它能够弥补阿尔茨海默病患者丢失的神经元,或是消除形成的神经纤维缠结、淀粉样蛋白斑,为根治阿尔茨海默病提供了一种新思路。

目前,干细胞在治疗神经退行性疾病中已被认为有不可限量的潜力,例如:间充质干细胞和神经干细胞等在移植进侧脑室或腹腔后,能够改善患有神经退行性疾病的小鼠动物模型的认知缺陷。

干细胞作为营养剂:神经干细胞可以分化出神经元,生成大量的脑组织神经细胞群。我们可以称它为一种“营养剂”,在我们大脑神经元受到损伤后,神经干细胞能够分化出特定的神经元,并且在特定的条件下发挥它的潜能,因此阿尔茨海默病的治疗可以通过移植外源性的神经干细胞而实现。

干细胞作为抑制剂:不仅如此,神经干细胞也是一种“抑制剂”,它可以直接替代阿尔茨海默病患者大脑中受损或死亡的神经元或其他细胞,并与宿主神经网络整合,同时能够抑制淀粉样斑块和NFT的形成,以防止神经毒性。此外,神经干细胞还可能通过其“旁观者效应”,帮助预防阿尔茨海默病神经组织的进一步损伤和增强内源性修复机制。这些旁观者效应包括下调促炎细胞因子以抑制神经炎症,分泌神经营养因子以支持血脑屏障,并向神经组织提供抗凋亡信号因子。

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干细胞移植治疗阿兹海默病的多种治疗益处[4]

调节神经炎症:间充质干细胞通过调节神经炎症,在很大程度上参与阿尔茨海默病的病理治疗。

目前,一种理论认为它是通过调节星形胶质细胞的活化来调节神经炎症的作用,另一理论认为它是通过调节小胶质细胞的活化来调节神经炎症的作用。然而,无论间充质干细胞是调节小胶质细胞还是星形胶质细胞的活动状态,它们都能调节AD中促炎和抗炎生物标志物的稳态,并能改善疾病症状。

围产组织来源间充质干细胞被认为是较为理想化的临床应用选择,它是一种存在于新生儿脐带组织中的多功能干细胞,有较高的分化潜能。

相较于其他干细胞,围产组织来源间充质干细胞不存在伦理和产量等相关局限性问题。为了提高围产组织间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的潜力,科学家用白藜芦醇(一种天然多酚化合物)预孵促进脐带间充质干细胞在体外的迁移、提高其在体内的存活和储存于神经退行性小鼠模型的海马体[6]。

展望

目前,治疗阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病仅以缓解症状为主,并不能解决神经元的退行性病变而阻止病情的发展。随着科学家们对干细胞生物学的深入研究以及干细胞在神经系统退行性疾病的治疗取得进展,阿尔茨海默症等神经退行性疾病患者将迎来更多的希望与福音。

 参考文献:

[1] HGF mediates clinical-grade human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells improved functional recovery in a senescence-accelerated mouse model of Alzheimer’s disease. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903809

[2] Lee VM, et al. 2001. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci. 1121-1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11520930/

[3] Nixon RA. 2007. Autophagy, amyloidogenesis and Alzheimer disease. J Cell Sci. 4081-4091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18032783/

[6] Wang XX, et al. 2020. Resveratrol Preincubation Enhances the Therapeutic Efficacy of hUC-MSCs by Improving Cell Migration and Modulating Neuroinflammation Mediated by MAPK Signaling in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. Frontiers in cellular neuroscience. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32292331/

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关键词:
阿尔茨海默病,神经干细胞,痴呆症

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