促进我国上市许可持有人直接报告制度落实的关键措施建议

1消除持有人等报告主体的报告顾虑

新修订《药品管理法》要求报告疑似药品不良反应。未来应当在配套文件中明确，报告的疑似药品不良反应并不意味着药品一定与反应有关，这个关键界定必须澄清。从66号公告内容看，66号公告要求报告的“无法排除相关性”的不良反应，如果明确可以排除相关性，则不用报告。即持有人收到报告后还是要判断相关性（自发报告除外），报告范围并没有扩大到不良事件的范围。ICHE2D《上市后药品安全数据管理：快速报告的定义和标准指南》中，不良事件是在用药患者中发生的任何不利的医学事件，它并不一定与用药有因果关系。因此，不良事件可以是在时间上与使用药品有关联的任何不利的和非预期的表现（如异常实验室结果）、症状或疾病，无论其是否被认为与药品有因果关系。药品不良反应，关注对药品的有害和非预期反应。这里“对药品的反应”是指一个药品和一个不良事件之间的因果关系至少有一种合理的可能性，即使因果关系无法判定仍然应该报告。

美国21CFR314.80是有关上市后不良事件报告的规定，任何与用药有关的不良经验（adverse experience），无论是否与药品有关均应该向FDA报告，包括临床中用药后出现的不良经验，偶然或故意的药物过量，药物滥用导致的不良事件，药品撤药反应，药理作用的失败等等。该条款最后一项内容是声明（disclaimer）：申请持有人（applicant holder，简称“持有人”）提交的不良事件报告（包括FDA披露的报告信息）并不必然反映持有人或FDA得出药品导致不良事件或药品与不良事件有关的结论。持有人不必接受或否定依照本部分提交的报告就是承认药品导致事件或与不良反应有关。

美国法规CFR中强调报告不一定意味着药品与不良事件有关，但用药后出现的不良事件都要上报。美国在发布药品安全信息时，也会强调所有报告汇总数据是为了FDA发现用药风险的信号，进一步评价整体人群风险获益。但是，单个病例报告得出与药品有关的结论应当经过医学专业判断，不一定每个报告都与药品有关，也可能是由于患者自身的背景疾病、用药依从性等方面的因素导致不良事件。

当前，我国急需在后续的《药品管理法》配套文件中明确，单份的疑似不良反应病例报告不一定与药品有因果关联，某个药品不良反应报告的全部数据不能作为单个患者用药损害索赔的诉讼证据，其本身不具有证据效力。患者用药损害赔偿因果关系判定非常复杂，通常情况下，应当由患者本人提供用药经历相关医学证据，经过医学鉴定或司法鉴定才能做出是否有因果关系的结论。未来配套文件和培训教育资料中对此问题应当进行广泛的宣传，以消除各类报告主体的报告顾虑。

2强化持有人主动报告义务和意识

持有人的报告地位是主动报告，并非只是从医疗机构等渠道获得不良反应或不良事件信息的中转站。66号公告中要求，持有人是药品安全责任的主体，应当指定药品不良反应监测负责人，设立专门机构，配备专职人员，直接报告药品不良反应，持续开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施。持有人应当及时报告药品不良反应。持有人应当建立面向医生、药师和患者的有效信息收集途径，主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或者论坛涉及的不良反应信息。省级药品监督管理部门要高度重视持有人直接报告不良反应工作，制定年度监督检查计划，将监督检查纳入日常监管工作。为了提高持有人报告的意识和主动性，上述规定还有待细化，以具有可操作性。

（1）细化不同报告来源信息收集方式

美国21CFR314.80规定，国内国外的、上市后经验的、上市后临床研究、上市后流行病学或监测研究、科学文献报道的以及未发表的科学论文中符合报告要求的不良事件都应当报告。上述报告来源，除了适用于持有人，也适用于标签上的标注的生产商、包装商、销售商。

以文献检索要求为例，ICHE2D中规定，每个持有人应当定期检索全球文献数据库，检索周期依据当地法规要求或至少每2周1次。文献应作为报告的附件一同上报。产品名称相同，但无法确定是自己产品的情况下，也应该报告，并说明不确定性。文献中涉及多个产品的，只需怀疑药品的持有人报告。

以网站途径获取报告信息为例。持有人应定期检索自己管理的或负责的网站收集可能的ADR案例报告。并不要求MAH检索外部网站的ADR信息。但是，如果持有人获知在不属于其管理网站上的不良反应信息，应当评估该报告，并决定是否需要报告。在我国，持有人自己网站尚未建立报告不良反应的接入口，未来持有人应加强网站建设，拓宽从医药专业人员和患者收集报告的途径，例如，建立公布联系电话，联系邮箱，网站直接报告表格和公众报告接入端口等，便于其他单位和个人向持有人报告。

再以合同约定（contractual agreements）形式获取报告为例。许多产品跨越不同区域或国家销售，持有人越来越多地通过两个或多个公司之间的合同约定销售。合同约定应详细说明安全性信息的交换和报告程序，包括时间要求和向监管部门报告的职责。任何合同约定从合同开发开始就应当有药品安全人员参与。以记录保存作为未来检查的依据。21CFR314.80还规定，持有人必须保持10年不良事件记录，包括原始数据和任何与不良事件有关的通信内容。如果持有人没有建立并保存记录和报告，FDA可以撤销上市许可，禁止药品的后续上市销售。

（2）细化快速报告和定期报告的标准和要求

关于快速报告的范围，66号公告规定，境内严重不良反应应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内报告，死亡病例及药品群体不良事件应当立即报告，其他不良反应应当在30日内报告。境外严重不良反应也是15日内报告，其他不良反应纳入药品定期安全性更新报告中。

应当明确最低报告标准。ICHE2D规定，建议在初始报告时收集尽可能多的信息。但是，出于符合监管要求的报告目的，ADR病例的最低数据要素包括4项内容：即可识别的（identifiable）报告者，可识别的患者，一项不良反应和一个怀疑产品。4个要素缺少任何一个都将被视为不完整的病例，要求持有人应当竭尽所能地收集缺失的数据要素。

应当明确报告时限的起算日期。ICHE2D规定，向监管部门报告的时钟开始计时应以持有人的任何一名员工首次收到符合最低报告标准和快速报告标准的病例这一天起算，通常视为第0天。快速报告在发现或获知之日起15日内报告，15日是最迟报告时限，ICHE2D要求在15日内尽快报告。

明确定期安全性报告要求。定期安全性报告应当根据药品上市成熟度作出不同的报告要求。例如，美国21CFR314.80规定，定期安全性报告（periodic adverse drug experiencereports）适用于不属于快速报告的不良反应报告，应在药品批准上市后3年内每季度汇总提交，上市3年后则要求每年度进行汇总提交，报告的截止时间是每季度截止后30天，或每年末后60天内提交。FDA可以书面要求延长或重建季度报告，或要求不同时间间隔的报告。例如，FDA可以在批准补充申请后要求重新进行季度报告。关于非严重病例报告表的提交方式。所有不属于快速报告的非严重不良事件的单个病例报告表必须向FDA提交（单个提交或一批或多批提交），按照定期报告的时间间隔（按季度或按年），且只能提交1次。

3明确报告路径避免重复报告

66号公告要求，持有人应当按照可疑即报原则，直接通过国家药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应。医疗机构及个人保持原途径报告不良反应，也可向持有人直接报告。药品经营企业直接向持有人报告。应当明确如何避免重复报告。21CFR314.80规定，为了避免重复报告，非持有人（指生产企业、经营企业、医疗机构等）报告义务可以通过向持有人报告严重不良事件而视同已经履行。那么，对非持有人报告如何约束呢？该条款还规定如果非持有人不是向FDA报告而是向持有人报告时，应当在收到报告后5日内报告，持有人应该按照不迟于15日要求尽快向FDA报告。

应当明确非持有人报告的追溯要求。21CFR314.80规定，非持有人要保持一份记录，包括一份不良事件报告复印件、非持有人收到报告的日期、向持有人报告的日期、持有人的姓名和地址。从新修订《药品管理法》的规定来看，各报告主体都有报告疑似不良反应的义务，但除了持有人以外，药品生产企业、经营企业、医疗机构的报告义务履行方式也应当作出明确规定，建议明确由药品生产企业、经营企业、医疗机构向持有人报告后，不必再向药品监督管理部门报告，以避免重复报告。

4用法律责任强化报告义务履行

新修订《药品管理法》新增加未履行ADR报告义务的法律责任条款。第一百三十四条规定，药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。药品经营企业未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处五万元以上五十万元以下的罚款。

医疗机构未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处五万元以上五十万元以下的罚款。该法律责任条款使不同报告主体履行药品不良反应报告义务得到强化，条款执行的有效性取决于未来配套文件是否有可操作性，是否详细规定各类主体的监测和报告义务履行的具体要求，包括信息来源、信息获取途径、报告最低要求、报告路径、报告追溯及记录要求等。该法律责任条款也给药品监管部门开展药物警戒检查留出了空间，如果不依法对持有人等报告主体进行检查，就无法发现未履行不良反应报告义务的行为。从国际经验看，药物警戒检查也是欧美等国家普遍开展的监管检查类型，药物警戒检查不一定必须是现场检查，有时根据各类主体能够提供的相关报告追溯及记录等证据即可判断是否履行监测和报告义务。