我国上市许可持有人制度变革与报告理念转变

与原《药品管理法》（2001年 12 月1日起实施）相比，新修订《药品管理法》引入持有人这一新型责任主体，强化持有人主动监测、报告疑似不良反应以及风险防控义务，力求改变以往企业报告不良反应报告义务履行不到位的问题。原《药品管理法》规定，生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。

新修订《药品管理法》（2019年12月1日起实施）中引入药品上市许可持有人制度，取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等就是持有人，获得药品注册证书的不仅限于生产企业。规定国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。

2017年8月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称“两办文件”），提出建立持有人直接报告不良反应和不良事件制度。持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任，隐瞒不报或逾期报告的，依法从严惩处。66号公告规定持有人应当建立健全药品不良反应监测体系，及时报告所有获知的药品不良反应，加强不良反应监测数据的分析评价，主动采取有效的风险控制措施。从《药品管理法》、两办文件、66公告及其相关解读文件来看，不良反应报告制度发生四方面变化：① 建立上市许可持有人直接报告制度，各种类型的持有人都应当报告疑似药品不良反应，只要持有注册证书，不论是企业还是研制机构等类型的持有人都应当报告；②要求持有人的报告途径是直报，更强调其监测、报告和风险控制的主动性要求。特别要求持有人通过直报系统报告疑似不良反应，区别于经营企业、医疗机构仍按原来的报告途径进行报告；③其他报告主体的报告义务仍然保留。生产企业、经营企业、医疗机构仍然承担报告疑似不良反应的义务；④引入药物警戒的概念，监测和报告范围扩大至药品不良事件，《药品管理法》中药物警戒的范围是药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。66 号公告规定，持有人直接报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。