类风湿关节炎治疗，谁才是甲氨蝶呤的最佳拍档？

甲氨蝶呤（MTX）是大多数类风湿关节炎（RA）患者治疗过程中的“锚定药”，欧洲风湿病防治联合会（EULAR）建议MTX治疗3个月后评估疗效，若首次治疗3个月内无改善或6个月内未达治疗目标，应重新考虑治疗方案【1】。2018中国类风湿关节炎诊疗指南中也提到经MTX单药规范治疗仍未达标者，建议联合另一种合成DMARDs进行治疗【2】。目前临床实际中的联用方案五花八门，常见的包括MTX+艾拉莫德（IGU）、MTX+来氟米特（LEF）等，该如何为RA患者选择合适的联合用药方案，近期发表在《中华风湿病学杂志》上的最新研究结果或许可以作为参考【3】。

IGU+MTX  vs  LEF+MTX

此项研究代号“Tranmod”，纳入包括组长单位北京协和医院在内的9家研究中心，研究负责人（PI）是中华医学会风湿病学分会前主任委员、北京协和医院风湿免疫科的张奉春教授。研究共入组240例符合入排标准的RA患者，按照1:1比例随机分配到艾拉莫德联合甲氨蝶呤组（A组）和来氟米特联合甲氨蝶呤组（B组），如图一。分别在用药后的12、24、52周对两组的疗效和安全性进行评价，对比两组患者治疗52周后的ACR20达标率，DAS28改善幅度以及不良反应发生率。

图一 研究中患者分布及流程图

疗效相当，艾拉莫德组更安全

研究结果显示，治疗52周后A组和B组中ACR20达标患者比例分别为84.1%和81.0%（图二），连同ACR50、ACR70、DAS28、ESR、CRP以及X线评估等指标均无统计学差异，两组疗效相当。

图二 PPS集中两组不同时间点的ACR20达标率（n1为MTX+IGU例数；n2为MTX+LEF例数）

A组的不良事件发生率更低（A/B：60%/79%，P=0.002），见表一。B组在研究过程中发生2例严重不良事件，分别为ALT和AST升高，A组未发生。此外，B组患者更容易合并ALT/AST升高、更多使用保肝药、更易发生WBC降低以及胃肠道相关不良事件，且B组因不良事件退出研究的患者数更多（B组23例，A组11例）。上述结果说明IGU+MTX联用方案更加安全。

表一 安全性分析集中两组患者不良反应比较

协同增效，MTX的最佳拍档

艾拉莫德（IGU）是治疗RA的改善病情抗风湿药物（DMARD）。既往基础研究已证实，IGU可通过不同的机制发挥免疫调节作用。具体机制包括：抑制Th1，Th17细胞分化，促进Treg细胞分化【4】；阻断IL-17下游信号通路【5】；抑制NF-κB活化从而减少TNF-α，IL-6，IL-8等炎症因子分泌【6,7】。并且，IGU还可通过促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化对骨代谢产生直接调节作用【8，9】。

Tranmod研究提示我们，艾拉莫德联合甲氨蝶呤对于治疗活动性RA患者同来氟米特联合甲氨蝶呤一样有效，且发生各种不良事件的风险更低、更加安全，是MTX的最佳拍档。作为中国自主研发的1类新药，我们期待艾拉莫德未来有更多高质量循证证据发布，使艾拉莫德与其他DMARD的联合优选方案可以帮助到更多的风湿疾病患者。

参考文献

[1].    Smolen JS, Landewé RB, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update[J]. Ann Rheum Dis 2020;79:685–699.

[2].    Chinese Rheumatology Association. 2018 Chinese guideline for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis[J]. Chin J Intern Med，April 2018, Vol. 57, No. 4

[3].    Tian X, Liu S, et al. The efficacy and safety of iguratimod or leflunomide combined with methotrexate in treating active rheumatoid arthritis (TRANMOD): a multicenter, randomized, double-blinded, double dummy and controlled clinical trial[J]. Chin J Rheumatol, March 2020, Vol. 24, No. 2

[4].    Xu Y, Zhu Q, Song J, et al. Regulatory Effect of Iguratimod on the Balance of Th Subsets and Inhibition of Inflammatory Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. Mediators Inflamm. 2015;2015:356040.

[5].    Luo Q, Sun Y, Liu W, et al. A novel disease-modifying antirheumatic drug, iguratimod, ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling, distinct from methotrexate and leflunomide[J]. J Immunol. 2013 Nov 15;191(10):4969-78.

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[7].    Kohno M, Aikawa Y, Tsubouchi Y, et al. Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J]. J Rheumatol. 2001 Dec;28(12):2591-6.

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[9].    Song J, Liu H, Zhu Q, et al. T-614 Promotes Osteoblastic Cell Differentiation by Increasing Dlx5 Expression and Regulating the Activation of p38 and NF-κB[J]. Biomed Res Int. 2018 Feb 19;2018:4901591.