胃肠道间质瘤(GIST)靶向新药！

胃肠道间质瘤(GIST)靶向新药！avapritinib将于9月在欧盟获批，已提交中国上市申请!

来源：麻省医疗国际

在中国，每年约有 2～3 万患者被确诊为胃肠道间质瘤（GIST）。GIST 是一种罕见肿瘤，约占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1%～3%，以胃和小肠最为常见。GIST 起源于胃肠道壁细胞，大多数患者的诊断年龄在 50 至 80 岁之间，诊断通常是由胃肠道出血，手术或影像学中的偶然发现以及在极少数情况下肿瘤破裂或胃肠道梗阻引起的。 

近日，Blueprint Medicines（是一家专注于基因定义的癌症癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精准医疗公司）公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议有条件批准靶向抗癌药avapritinib，作为一种单药疗法，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因D842V突变的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

现在，CHMP的积极意见将由欧盟委员会（EC）审查，该委员会预计将在9月底做出最终审查决定。如果获得批准，avapritinib将成为欧盟第一个针对携带PDGFRA D842V突变GIST患者的靶向疗法，将以品牌名Ayvakyt进行商业化。

avapritinib是一种激酶抑制剂，已于今年1月获得美国FDA批准，品牌名为Ayvakit，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得一提的是，avapritinib是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。今年5月中旬，avapritinib四线治疗GIST遭FDA拒绝批准。

2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。今年3月，基石药业宣布在中国台湾提交avapritinib新药上市申请。今年4月，基石药业宣布，国家药品监督管理局（NMPA）受理avapritinib新药上市申请，涵盖2个适应症，分别为：（1）用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者；（2）四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。这是基石药业首个获NMPA受理的新药上市申请，标志着公司向商业化转型迈出重要一步。

CHMP的积极意见，基于来自I期NAVIGATOR临床试验的疗效数据，以及来自NAVIGATOR和III期VOYAGER试验的安全性结果。数据显示，avapritinib治疗PDGFRA D842V突变GIST患者表现出深度、持久的临床应答，总缓解率（ORR）为88%（95CI:76-95）、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，并且耐受性良好。这些数据发表在2020年6月29日的《柳叶刀肿瘤学》。

Blueprint Medicines首席医疗官Andy Boral博士表示：“avapritinib在PDGFRA D842V突变GIST患者中表现出前所未有的临床活性，这类患者在传统上预后不佳。今天CHMP的积极意见，反映了我们在将这种高效方案推向欧盟的目标方面取得的一个重大进展。对于PDGFRA D842V突变GIST患者，avapritinib旨在通过选择性抑制对现有GIST疗法耐药的致癌驱动因素，从根本上改变治疗模式。”

avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。

与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

除了GIST，Blueprint Medicines也正在开发avapritinib用于晚期SM、惰性和冒烟型SM的治疗。之前，美国FDA已授予avapritinib治疗2种适应症的突破性药物资格：（1）治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除性和转移性GIST；（2）治疗晚期SM，包括侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等亚型。