最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之MSI/MMR

2020

07/28

e药安全

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如果只能用四个字简单概述MMR和MSI的关系，那么我想就是：因为所以；因为，错配修复基因功能缺陷（dMMR）导致错配修复蛋白的功能异常，所以，DNA复制过程中随机产生的错误无法被正常修复，进而出现了微卫星不稳定性高（MSI-H）的现象。

MSI的发生的原理就如同小学生抄课本一样，小学生照着课本抄（DNA复制），但是在抄的过程中也会抄错（MSI发生），可能一个字（单碱基）抄了很多遍，也可能好几个字（多碱基）抄了很多遍，这时候错误越来越多就会形成不同程度的错误（MSI-L/MSI-H）。那么MMR是什么呢？

MMR就类似于小学生的爸妈，当小学生抄课本出错的时候，爸妈是可以检查出错误的地方并进行修改（错配修复）。如果小学生的爸妈因为生病等原因自身出错了（dMMR）导致了他们没有时间来管理和教育孩子，小学生在这样的环境下，很容易写作业不用心，就会出现各种错误（MSI），这时候爸妈也没办法来进行一个检查和修改，故可以简单的认为是因为爸妈的问题（dMMR）导致了孩子作业出现了不同程度的错误（MSI），最终的影响结果就是成绩的下滑（肿瘤的发生），所以说爸妈的问题（dMMR）与孩子的成绩下滑（肿瘤的发生）是息息相关的。

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7981595891611450 MSI/MMR生物学意义

高度微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症是由于DNA错配修复（MMR）基因的突变和/或启动子区域高度甲基化导致的，MMR基因正是通过纠正碱基对在DNA复制过程中出现的任何错配/错误来编码正常的蛋白，错配修复缺陷（dMMR）会导致基因组发生10-100倍或更高的遗传突变频率，最终导致MSI-H的超突变肿瘤发生。

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7981595891611450 MSI/MMR的临床意义

✦ MSI-H/dMMR的实体肿瘤通常具有免疫原性（immunogenic）和广泛的T细胞浸润性（T-cell infltration），从而使它们对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗有较高的响应作用。

✦ MSI状态并不能保证免疫检查点抑制剂（ICIs）会起作用，但是能够保证ICIs起作用时会有很高的疗效。

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MSI/MMR的适用肿瘤

✦ 任何不能切除或转移的，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人或儿童实体肿瘤。

✦ 公开发表报道具有MSI-H变异可能性的肿瘤，MSI-H最常见于结肠癌，小肠癌，胃癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胆囊癌和前列腺癌[1]。

当前FDA批准MSI/MMR药物适应症

派姆单抗（Pembrolizumab）：

✦ 不能切除或转移的，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人或儿童肿瘤，包括既往治疗进展并且没有令人满意的替代治疗方案的实体肿瘤患者[2]。

✦ 接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗进展的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者[2]。

纳武单抗（Nivolumab）：

✦ 接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗进展的12岁及以上微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者[3]。

可用MSI/MMR检测分析和平台

目前，并没有针对MSI/MMR检测的伴诊产品被FDA批准。所以我们看看有什么可用的MSI/MMR检测分析和平台吧！

1，传统的检测方法包括对编码4种关键MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）的基因片段分析。

2，采用多重荧光PCR的方法对MSI位点进行扩增，以确定MSI状态。比如Promega公司的MSI Analysis System产品能够一次检测5个准单态性单核苷酸位点，包括BAT-25，BAT-26，NR-21，NR-24，MONO-27及Penta-C和Penta-D两个5核苷酸重复位点的质控。

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