pd1免疫治疗+立体定向精准放疗+细胞因子刺激强强联手治愈肺癌不是梦！

非小细胞肺癌，已经进去免疫治疗时代。PD-1抗体、PD-L1抗体单药，或者联合化疗，或者联合CTLA-4抗体，已经成为EGFR、ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案。免疫治疗的出现，让这群病人的5年生存率，从5%左右跃升到了15%甚至更高。

放化疗后PD-L1抗体巩固治疗，已经成为局部晚期不可手术切除的非小细胞肺癌新的标准治疗。免疫治疗的加入，让这群III期的非小细胞肺癌的5年生存率从30%左右有望提高到50%左右——近一半的非小细胞肺癌患者有望活过5年，不可手术切除的中晚期非小细胞肺癌也渐渐成了不再恐怖的慢性病。

然而，PD-1抗体不是万能的：单药使用，在晚期非小细胞肺癌患者中，有效率仅有15%-20%，仍然有大量对PD-1抗体单药治疗无效的患者。如何提高免疫治疗的疗效，扩大免疫治疗获益的人群，是医学界关注的重点——联合治疗，目前看来，是一条可行的解决之道。一个好汉，三个帮；兄弟同心，其利断金！

SBRT（立体定向放疗），是一种精准、低毒、短平快的新型放射治疗技术，是学术界普遍期待的免疫治疗的黄金搭档。

2015年7月1日到2018年5月31日，荷兰国家癌症中心的Willemijn Theelen教授主持了一项3中心的II期临床试验，一共入组了76名化疗失败的晚期非小细胞肺癌志愿者，随机分成两组：实验组36人接受PD-1抗体联合SBRT，SBRT的具体方法是：选择其中一处合适的病灶，进行8Gy*3次的精准、温和、短平快的放疗；对照组40人单纯接受PD-1抗体治疗。实验组和对照组，基线特征基本均衡，而且超过一半的患者PD-L1表达为阴性。中位随访23.6个月，结果揭晓：

SBRT的加入，让治疗的客观有效率从18%翻倍到了36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；而治疗相关的不良反应却没有明显提高。

细胞因子GM-CSF：抗癌免疫细胞的培训师

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），是一种古老的细胞因子，主要功能是刺激机体产生粒细胞和巨噬细胞，并且促进它们的成熟。在肿瘤病人体内，这类细胞因子不仅仅可以发挥升白的功能；条件合适的前提下，还可以作为抗癌免疫细胞的培训师。

2015年，《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项重磅研究成果：41名标准治疗均告失败的晚期实体瘤志愿者，接受了SBRT联合GM-CSF治疗——挑选2个合适的病灶，依次安排SBRT联合GM-CSF皮下注射（具体剂量：125μg/m²/天，连续用14天）。治疗结束后，测量和观察未接受放疗的、远处病灶的退缩情况。

11名晚期非小细胞肺癌患者接受治疗并且评估了疗效：2人远处病灶完全消失、2人远处病灶明显消退、7人病灶保持稳定。没有接受过放疗的、远处病灶完全消失或明显退缩，这种现象只能用全身抗癌免疫反应被激活来解释。事实上，单纯放疗偶尔也能产生类似的“隔山打牛”的效果，学术界称之为放疗的“远隔效应“；但是，单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。

然而，在这项研究中，11例晚期肺癌患者就出现了4例明显的“远隔效应“，其发生率大幅度提高，细胞因子GM-CSF功不可没。

PD1+SBRT+GM-CSF: 让难治性肺癌全面退缩，免费临床，火热招募

既然SBRT可以增加PD-1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合SBRT更好地激活机体的抗癌免疫反应，那么将三者联合在一起，又会发生怎样的“化学反应”呢？

2019年10月，由复旦大学附属肿瘤医院联合国内5家顶尖三甲医院，发起了一项单臂多中心II期临床试验（NCT04106180），将PD-1抗体信迪利单抗、GM-CSF特尔立、立体定向放疗三者有机整合，用于治疗晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，初步结果显示：该三管齐下的方案，不良反应轻微，疗效鼓舞人心。下面就是一例EGFR 20号外显子插入突变（既往研究显示，这类患者接受PD-1抗体单药治疗，有效率很低）阳性、奥希替尼治疗失败、一线化疗后进展、全脑多发转移的难治性肺癌患者， 接受该组合疗法后，全身肿瘤大面积退缩的成功案例。下图展示了该患者接受治疗前后的影像学图像，从中可以看到，组合拳疗法治疗后：红框内左上肺原发灶明显消退，黄框内左下肺未接受放疗的的转移灶大面积退缩，蓝圈内全脑多发转移灶基本消失。

参考文献

1. Scott J Antonia, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with  previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30407-3.

2. Willemijn S M E Theelen   , Heike M U Peulen  , Ferry Lalezari , et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5(9):1276-1282l

3. Encouse B Golden  , Arpit Chhabra , Abraham Chachoua, et al. Local Radiotherapy and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Generate Abscopal Responses in Patients With Metastatic Solid Tumours: A Proof-Of-Principle Trial. Lancet Oncol 2015;16(7):795-803