最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之PD-L1

2020
07/25

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说到PD-L1,首先必须了解什么是“免疫检查点”,免疫检查点其实是指那些抑制CTL激活(cytotoxic T lymphocyte,细胞毒性T淋巴细胞,又称杀伤性T细胞)的相互作用。这些检查点是免疫反应的自然设计,它充当CTL的“制动器”,允许CTL激活一段时间,但不允许反应无限期地进行,这种机制是免疫反应的众多调节机制之一。

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那么,PD-L1到底有什么作用呢?肿瘤细胞表面通常会高表达PD-L1(伪装者),当这种“伪装者”与细胞毒性T淋巴细胞表面的“警察”(PD-1)接触时(PD-1/PD-L1信号通路),“警察”会错误的将肿瘤细胞当成“自己人”,进而躲过遏制肿瘤生长的“哨卡”,这就是免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键,也是肿瘤免疫治疗的关键突破口,所以,免疫检查点抑制剂就是通过这样的原理,解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够再识别、杀死肿瘤细胞。

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在这里,也需要强调一下,并不是只有肿瘤细胞才会表达PD-L1,免疫细胞(T细胞,B细胞,树突状细胞和巨噬细胞等)也会表达PD-L1(如果读过本公众号之前的文章,应该有所了解),这些表达于非肿瘤细胞表面的PD-L1其实也参与了抑制激活型T细胞,所以在预测药物疗效时候,应该把这部分考虑在内,比如SP142抗体就是通过计算TC和IC的PD-L1表达量来指导罗氏的Atezolizumab用药的。

PD-L1生物学意义

PD-L1与PD-1相互作用是通过阻断抗原呈递的阳性信号传导,对免疫监测系统进行“制动”。因此,可以使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂来“解除制动”并发生免疫监视和免疫介导的肿瘤细胞杀伤,导致免疫介导的肿瘤应答。

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PD-L1病理学意义

PD-L1这种生物标记在许多肿瘤类型中的作用是不确定的。虽然PD-L1阳性提示免疫检查点抑制剂有效,但PD-L1阴性并不排除潜在获益于免疫检查点抑制剂的可能。研究人员正在探索更好的免疫检查点抑制剂应答生物标志物。

当前PD-1/PD-L1药物适应症

批准必须PD-L1阳性,才能使用的药物及适应症:

派姆单抗(Pembrolizumab):

✦ PD-L1阳性非小细胞肺癌(TPS≥50%)且无EGFR或ALK异常患者的一线治疗[1]。

✦ 针对PD-L1+(TPS≥1%)的患者进行铂类化疗(以及任何适用的靶向药物)治疗进展后的NSCLC[2]。

✦ PD-L1+(CPS≥1)的接受两种或以上治疗(包括含铂和含氟尿嘧啶的化疗以及HER2 /neu-靶向治疗)后进展的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者[3]。

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批准无论PD-L1状态如何,都适用的药物及适应症:

一、派姆单抗(Pembrolizumab):

✦ 无法切除或转移的黑色素瘤[4,5]。

✦ 转移性非鳞癌NSCLC:第一线联合培美曲塞/卡铂[6]。

✦ 复发或转移性HNSCC(头颈鳞癌):铂类化疗后[7]。

✦ 难治性经典霍奇金淋巴瘤:接受三种以上治疗[8]。

✦ LA或转移性尿路上皮癌:一线顺铂或以铂为基础的化疗均无益[9,10]。

二、纳武单抗(Nivolumab):

✦ 不可切除或转移性黑色素瘤:单独或与ipilimumab联合使用[11,12]。

✦ 作为切除后黑色素瘤的辅助治疗[13]。

✦ 转移性非小细胞肺癌:铂类化疗(以及任何适用的靶向药物)治疗进展[14]。

✦ 未经治疗的RCC中度/低风险:第一线与ipilimumab联合使用[15]。

✦ 转移性RCC(专业性肾细胞癌):抗血管生成治疗后进展[16]。

✦ 难治性经典霍奇金淋巴瘤:ASCT(自体造血干细胞移植)和brentuximab vedotin治疗后或三种以上的治疗方案,包括ASCT [17]。

✦ 复发或转移性HNSCC(头颈鳞癌):铂类化疗后[18]。

✦ LA或转移性尿路上皮癌:铂类化疗后[19]。

✦ 先前接受过索拉非尼治疗的HCC(肝细胞癌)[20]。

三、阿特珠单抗(Atezolizumab):

✦ LA或转移性尿路上皮癌:铂类化疗后[21]。

✦ 转移性NSCLC:铂类化疗(以及任何适用的靶向药物)治疗进展[22]。

四、德瓦鲁单抗(Durvalumab):

✦ LA或转移性尿路上皮癌:铂类化疗后[23]。

✦ 铂类化疗和放疗后无法切除的III期NSCLC无进展疗法[24]。

五、阿维单抗(Avelumab):

✦ LA或转移性尿路上皮癌:铂类化疗后[25]。

✦ 转移性梅克尔细胞癌[26]。

可用PD-1/PD-L1检测分析和平台

主要检测方法:免疫组化(IHC)。

FDA批准的检测分析和平台(伴随诊断):

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TPS:Tumor Proportion Score,指在任何强度下,部分或完全膜染色有效肿瘤细胞比例;CPS:Combined Positive Score,PD-L1染色的细胞(肿瘤细胞,淋巴细胞,巨噬细胞)数/肿瘤细胞总数。

Pembrolizumab:在NSCLC和胃或胃食管结型腺癌中,使用22C3 pharmDx测定(TPS和CPS)。

补充诊断:

Atezolizumab:在NSCLC和尿路上皮癌中,使用 Ventana PD-L1(SP142)测定(在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞上)。

Nivolumab:在NSCLC和黑素瘤中,使用 28-8 pharmDx测定(在肿瘤细胞上)。

Durvalumab:在尿路上皮癌中,使用 Ventana PD-L1(SP263)测定(对肿瘤细胞和肿瘤侵袭性免疫细胞)。

其他可用的检测:

Avelumab:Dako PD-L1(73-10)测定(在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上)。

参考文献

1. Reck M, et al. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833. 

2. Herbst RS, et al. Lancet. 2016;387:1540-1550. 

3. Fuchs CS, et al. JAMA Oncol. 2018;4:e180013. 

4. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:2521-2532. 

5. Hamid O, et al. Eur J Cancer. 2017;86:37-45. 

6. Langer CJ, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508. 

7. Bauml J, et al. J Clin Oncol. 2017;35:1542-1549.

8. Chen R, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2125-2132. 

9. Balar AV, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1483-1492. 

10. Bellmunt J, et al. N Engl J Med. 2017;376:1015-1026. 

11. Weber JS, et al. Lancet Oncol. 2015;16:375-84. 

12. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 

13. Weber J, et al. N Engl J Med. 2017;377:1824-1835. 

14. Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373: 1627-1639. 

15. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2018;378:1277-1290. 

16. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 

17. Younes A, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1283-1294. 

18. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867. 

19. Sharma P, et al. Lancet Oncol. 2017;18:312-322. 

20. El-Khoueiry AB, et al. Lancet. 2017;389:2492-2502. 

21. Balar AV, et al. Lancet. 2017;389:67-76. 

22. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017;389:255-265. 

23. Powles T, et al. JAMA Oncol. 2017;3:e172411.

24. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929. 

25. Apolo AB, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2117-2124. 

26. Kaufman HL, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1374-1385.

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关键词:
肿瘤细胞,治疗

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