第二军医大学发现用于治疗KRAS突变大肠癌的新型PDEδ降解剂

2020
07/24

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药物化学前沿
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前言

RAS蛋白调节许多细胞过程,包括细胞增殖和分化,并在人类癌症中起因果作用。KRAS是RAS中最常见的突变亚型,在肺癌占约30%,在结直肠癌占45%,在胰腺导管癌占90%,因此,KRAS被公认为是癌症治疗靶标之一。然而,靶向KRAS的小分子都还没有成功上市。

KRAS信号传导的功能主要取决于其在质膜(PM)上位置。为了到达PM,KRAS通过与PDEδ的穿梭因子结合。通过这一方式,PDEδ阻止KRAS与内膜结合,从而促进KRAS在整个细胞中的扩散。随后,KRAS通过释放因子ARL2从PDEδ中释放出来,并通过水泡转运到PM。

现有的KRAS-PDEδ小分子抑制剂均存在蛋白结合活性高,但是细胞活性差的问题,其主要原因是Arl2诱导高亲和力抑制剂从PDEδ的快速释放。

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靶向蛋白水解的嵌合体(PROTAC)是一种消除致病蛋白质的新兴治疗策略。作者设想通过PROTAC 技术实现PDEδ的降解,从而实现KRAS-PDEδ小分子抑制剂更好的体内抗肿瘤活性。

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设计思路:

对现有PDEδ抑制剂的研究发现,化合物2的构型与PDEδ的异戊二烯结合袋相吻合,并与Arg61,Gln78和Tyr149形成了关键的氢键。其苄基暴露于溶剂区域,为E3连接酶配体束缚提供了可行的位点。泊马度胺具有合理的类似于药物的理化性质,并且在PROTAC中广泛应用,因此,作者以泊马度胺为配体,引入不同的链,设计了一系列小分子。

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方法和结论:

通过荧光偏振方法测定蛋白结合能力以及测定具有KRAS突变的两种细胞活性,作者优选出了化合物17f。

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通过免疫印迹实验,作者证明了了17f诱导PDEδ降解的作用。

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泊马度胺作为配体通常会导致IKZF1/3降解这一副作用,作者通过免疫印迹实验表明17f对IKZF1/3的降解作用微乎其微,证明了17f的降解选择性良好。

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RAS蛋白能够调节MAPK和 mTOR相关通路,作者通过WB实验验证了17f在KRAS突变细胞SW480上对RAS信号通路的抑制作用。

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在小鼠SW480体内异种移植瘤模型中,相比较化合物2而言,17f的抑瘤率大大提高,并且作者用免疫荧光实验也证明小鼠体内存在PDEδ的降解。进一步药代动力学分析表明,尽管17f和其他protec小分子一样分子量较大,但它在大鼠中能够被有效吸收并获得足够的血浆暴露量。

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参考文献

[1] Junfei Cheng. Discovery of Novel PDE# Degraders forthe Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer. J.Med. Chem. 2020(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00929

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关键词:
泊马度胺,降解剂,大肠癌

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