骨转移患者能从PD-1抑制剂中获益

2020
07/25

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骨转移是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病,常发生于乳腺癌、肺癌、肾癌、直肠癌等等。 目前骨转移的治疗包括手术、放疗、二磷酸盐类药物治疗、对原发病的系统治疗(全身化疗和分子靶向治疗)、疼痛治疗、营养支持治疗等,但临床疗效有限。 PD-1抑制剂广泛应用于多种恶性肿瘤,对伴肝转移、脑转移等也证实了其疗效,但PD-1抑制剂对骨转移是否有临床获益仍无定论。 目前对于pd-1抑制剂对骨转移的临床报道多以CASE REPORT的形式出现。如Yong Tang等报道了一例肺腺癌合并骨转移患者术前免疫治疗达到病理完全缓解。 另一个小样本研究报道了RANKL单抗Denosumab(地舒单抗)联合PD-1抑制剂治疗29例伴骨转移的转移性黑色素瘤也显示了很好的协同作用,有效率超过50%,18例(62%)患者在放射学上观察到骨转移瘤的再钙化。但对PD-1抑制剂在骨髓微环境中对骨转移作用的机制研究尚不清晰。 近期在发表在J.Clin.Invest(IF=11.864)的一篇临床前文章“PD-1 blockade inhibits osteoclast formation and murine bone cancerpain”对PD-1抑制剂抑制破骨细胞的形成和小鼠骨性疼痛进行了阐述。 对于晚期癌症患者由于骨转移和骨破坏而遭受癌症疼痛,文章首先阐述了缺乏pdcd1(pd1−/−)的小鼠对Lewis肺癌细胞(LLC)股骨接种引起的骨破坏表现出了显著的保护作用。 与WT小鼠相比,pd1−/−小鼠表现出更高的基线疼痛敏感性,但pd1−/−小鼠的骨癌疼痛在后续能够得到持续性的改善。 那么,在骨髓微环境中PD-1抑制剂如何影响骨破坏和癌性骨痛的呢? PD-1抑制剂可以保护骨转移后的骨破坏   给LLC接种后的WT小鼠分别注射纳武单抗和人IgG4, 每3至4天给药一次(10 mg/kg)。如下图所示,与人IgG4相比,纳武单抗治疗第8天和第11天的骨质破坏减轻。第8天的显微CT扫描显示,纳武单抗增加了同侧股骨远端的骨小梁体积和密度; 第15天,放射学显示29.4%用IgG治疗的小鼠(17只小鼠中有5只)骨折,而纳武单抗治疗组的小鼠(19只小鼠)中没有一只出现骨折。亚群分析显示,纳武单抗对雌雄小鼠均有明显的骨保护作用,免疫治疗后小鼠骨破坏无明显性别差异(P>0.05)。

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PD-1抑制剂能够持续缓解骨转移癌痛

PD-1的缺失会导致疼痛敏感性的增加,因为神经元PD-1负向调节伤害性感受器的兴奋性,故使用PD-1抑制剂会使基线的疼痛增加,但后续过程中纳武单抗能持续缓解癌症疼痛。

如下图显示,与人IgG4相比,nivolumab在第7天、第10天和第14天后足机械性痛觉过敏、膝关节痛觉过敏以及热痛觉过敏和冷痛觉过敏等癌症疼痛性标志得到降低,显示出PD-1抑制剂持续的缓解骨癌疼痛的作用。

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值得注意的是,如果在肿瘤接种后第5天,当骨痛和骨破坏明显时,开始使用纳武单抗被证实在减轻癌痛和骨破坏方面仍是有效的,但疗效有所减弱。   机制的探讨 如下图所示,在含肿瘤的骨髓微环境中,肿瘤细胞产生高水平的PD-L1,并进一步释放sPD-L1。在癌症微环境中,PD-1在包括巨噬细胞和单核细胞在内的破骨前细胞中高表达,而在成熟破骨细胞中不表达。 破骨前细胞中的sPD-L1与PD-1结合导致JNK的激活和CCL2的释放。而CCL2促进破骨细胞分化,CCL2也作用于DRG神经元上表达的CCR2,诱发癌症疼痛。纳武单抗抑制PD-1治疗可以通过抑制CCL2的产生,阻止破骨前细胞向破骨细胞分化,从而保护骨破坏和降低骨癌疼痛。

▼ PD-L1和PD-1轴在调节破骨细胞分化、骨破坏和骨癌疼痛中的作用示意图

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这项临床前研究具有很强的临床指导意义,除了肺癌外,晚期乳腺癌、甲状腺癌、膀胱癌以及其他癌症也会发生骨转移,这些癌症中溶骨性骨病变非常常见,导致病理性骨折和严重的骨癌疼痛。 在临床前模型中证明PD-1抑制剂的效果将指导未来PD-1抑制剂预防和治疗癌性骨折和骨癌疼痛的临床试验。 

参考文献 

1.  Yong Tang,et al. Pathologic complete response to preoperative immunotherapy in a lungadenocarcinoma patient with bone metastasis: A case report. Thoracic Cancer(2020). doi: 10.1111/1759-7714.13361. 

2.  Yenny Angela etal.Combination of denosumab and immune checkpoint inhibition:experience in 29patients with metastatic melanoma and bone metastases. Cancer Immunology, Immunotherapy (2019)68:1187–1194. 

3.  Kaiyuan Wang, et al. PD-1 blockade inhibits osteoclastformation and murine bone cancer pain. J Clin Invest. 2020;130(7):3603–3620.

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关键词:
疼痛,抑制剂,骨转移

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