肿瘤免疫治疗的浪潮丨必须了解的PD-L1抗体

2020
07/23

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e药安全
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身处精准医疗的浪潮中,如果说不知道肿瘤免疫治疗,那真的是out了,近几年,肿瘤免疫治疗已然成为继手术,放疗,化疗,靶向治疗以外的第五种成功治疗方法。

精准医学始于靶向治疗,免疫治疗从一开始就在思考能否利用靶向治疗开辟新的成功路径。基于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫检查点还有很多需要探索,目前,影响checkpoint inhibitor(免疫检查点抑制剂)的有效biomarker包括:PD-L1,MSI或dMMR,TMB,Neoantigen等,更多反映免疫疗效的生物标志物还在不断的研究与试验中,就目前而言, PD-L1的表达率仍是最主要的判定指标,其检测方法主要依靠IHC(免疫组化)。 

首先,先给大家介绍下背景知识:

正常情况下哪些细胞会表达PD-L1?

1,免疫细胞:T细胞,B细胞,髓系细胞,树突状细胞,活化后表达上调;

2,非血液细胞及微血管内皮细胞;

3,炎症环境中的实质细胞。

那么,有多少肿瘤会表达PD-L1呢?

1,包括:NSCLC,RCC,黑色素瘤,胃癌,乳腺癌及其他肿瘤,多种肿瘤表达PD-L1;

2,但是不同肿瘤或组织学类型表达PD-L1表达不同;

3,PD-L1的表达在肿瘤中可能随着治疗而改变。

我们知道多种肿瘤会高表达PD-L1,早期研究显示,PD-L1的表达与PD-L1/PD-1抑制剂的疗效相关,随着PD-L1表达升高疗效增加,疾病控制时间延长,而且预后改善。尤其是NSCLC,NCC指南已经明确指出使用K药的时候必须检测PD-L1的表达率,那么关于PD-L1表达量的检测抗体有哪些呢?

目前市场上有四种PD-L1单克隆抗体,分别是:

28-8(BMS的纳武单抗,Dako平台);

22C3(Merck的帕母单抗,Dako平台);

SP142(Roche的阿特珠单抗,Ventana平台);

SP263(AZ的德瓦鲁单抗,Ventana平台)。

28-8和22C3是Dako的抗体,142和263是罗氏的抗体,检测技术是IHC,诊断平台有两种,一种是Ventana,一种是Dako,而且评价细胞类型有肿瘤细胞(TC)和肿瘤浸润免疫细胞(IC)两种,其中:

28-8(评分肿瘤细胞,胞外:任何染色强度,肿瘤细胞染色的百分比,阈值为<1% OR ≥1%),临床研究中的阈值为≥1%,≥5%,≥10%;

22C3(评分肿瘤细胞,胞外:任何染色强度,肿瘤细胞染色的百分比,阈值为<50% OR ≥50%),临床研究中的阈值为≥1%,≥50%;

SP142(评分肿瘤细胞TC及免疫细胞IC,胞内;TC:任何染色强度,肿瘤细胞染色的百分比,IC:肿瘤区域中的免疫细胞染色的百分比,阈值 N/A),临床研究中的阈值为≥1%,≥5%,≥50%,TC:0/1/2/3,IC:0/1/2/3 ;

SP263(评分肿瘤细胞,胞外:任何染色强度,肿瘤细胞染色的百分比),临床研究中的阈值为≥25%。

拍摄于2017年9月CSCO大会(手机像素低)

因此在评价免疫治疗时要考虑单抗药物、检测方法、cutoff值等信息。下面将详细进行介绍:

28-8、22C3、SP263这三种抗体只评价肿瘤细胞,而SP142抗体既要评价肿瘤细胞(TC),又要评价免疫细胞(IC)。此外,每种抗体评价的阈值也有所不同。

Blueprint(蓝印计划):BMS,Merck,Roche,AZ联合诊断公司Ventana和Dako,探明四种免疫组化抗体检测PD-L1表达是否具有较高的一致率。在39例NSCLC标本上,用四种试剂分别进行染色,结果显示28-8,22C3和SP263在检测肿瘤细胞染色一致性上有较高的相似性。SP142染色阳性肿瘤细胞比其他3种抗体少,呈明显偏离状态,4种试剂在免疫细胞的染色上一致性都比较高。

Blueprint(蓝印计划)

德国一致性研究:探明四种免疫组化抗体检测PD-L1表达是否具有较高的一致率。在15例肺癌切除标本中,用四种实际分别进行染色,并由9位病理医生进行判读,结果显示肿瘤细胞染色之间的一致性较高,免疫细胞染色一致性较差,28-8和22C3染色肿瘤细胞阳性比例相似(12/15 cases),SP142在4例标本上肿瘤细胞阳性较少,而SP263在9例标本上显示出更高的肿瘤细胞染色阳性数。

德国一致性研究

AZ比较研究:SP263,28-8及22C3一致性较高。

AZ比较研究

我们知道PD-L1 22C3抗体免疫组化检测在NSCLC中,肿瘤细胞大于50%的高表达患者中,可以一线选择应用pembrolizumab,这也是目前唯一的一线治疗的PD-1抑制剂,二线治疗标准则是肿瘤细胞大于1%的高表达患者。Nivolumab二线治疗无需PD-L1表达检测,但建议补充诊断,Atezolizumab二线治疗也不需要PD-L1表达检测。

但是就PD-L1表达量的金标准来说,目前并没有统一的标准,每家的药物对应的抗体都是一种金标准,比如,对于NSCLC的帕母单抗来说,22C3抗体就是金标准。未来或许用不了多久,抗PD-L1癌症免疫疗法研究领域就能够收到同行评议的一致结果,推荐某一种测试方法作为一种规则性的指导方法。 

PD-L1
延伸思考

谈谈PD-L1检测所面临的挑战:

1,生物学方面:胞间及胞内的异质;诱导性,动态表达(治疗前后);细胞类型(免疫细胞 vs 肿瘤细胞 vs 两种细胞);染色部位(胞外 vs 胞内)。

2,检测技术方面:表位稳定性;分布(聚集 vs 弥散);不同的检测抗体和平台;不同的阈值;判断的主观性;

3,组织来源:组织类型(存档标本 vs 新鲜);原发部位 vs 转移灶;细胞学标本;组织获取的困难;组织标本的质量,不同肿瘤上PD-L1表达与疗效关系不一致。

中国PD-L1常规检测的挑战有哪些?

临床医生:

1,对PD-L1检测在NSCLC治疗指导中的意义的理解:伴随诊断 or 补充诊断;

2,对PD-L1检测报告的理解;

3,中国没有CFDA批准的PD-1/PD-L1的抑制剂。

病理医生:

1,PD-L1检测组织标本质量的要求;

2,无抗体获得CFDA批准用于临床检测;

3,没有判读标准;

4,无标准报告规范。

谈谈肿瘤免疫检查点抑制剂的机遇:

1, 2017年5月23日FDA加速批准K药用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤;

2,2017年8月1日,FDA又加速批准O药用于“MSI-H/dMMR亚型”的结直肠癌患者。

3,最近特别火的,临床研究发现TMB是与肿瘤免疫治疗反应相关的有效的生物标志物,TMB水平上升可指示患者对免疫治疗有更好的应答。

  

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关键词:
免疫治疗,靶向治疗,抑制剂

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