最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之IDH1/IDH2

2020
07/22

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最新版生物标志物来了,赶紧来看看吧!

2017年8月2日-2018年7月21日,仅一年时间,两款针对IDH2/1基因突变的靶向药陆续获批上市,这也是FDA唯一批准的两款肿瘤代谢药物。

肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗癌症研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同,所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。

今天我们来聊聊IDH1和IDH2这两个肿瘤分子标志物!

IDH1/IDH2生物学意义

IDH1和IDH2编码异柠檬酸脱氢酶1和2,催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸(α-KG)[1,2] ,IDH1/2是人类癌症中代谢基因(metabolic genes)发生突变频率最高的,并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控,从而促进肿瘤发生。

IDH1/2变异,不仅失去了原有正常的催化功能,还获得了一个新的催化功能,能催化酮戊二酸到羟基戊二酸(2-HG)的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶,造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1/2抑制剂通过减少羟基戊二酸(2-HG)的异常生成,导致恶性细胞分化。

IDH1/IDH2病理学意义

✦ 在新发现的急性髓细胞性白血病(AML)中[2], IDH1/2突变与正常的核型,更大的年龄及NPM1的突变有关。IDH2 R140Q突变最常见,但是对患者的生存率方面无任何影响或有利的影响,而IDH2 R172K突变则与患者预后较差相关(即生存率下降,复发率较高)。同时,IDH1/2突变与TET2突变相互排斥。

✦ 大多数WHO II/III级弥漫性胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤会携带IDH1 R132或IDH2 R172突变,并且通常具有良好的预后(即独立于等级或子类型,存活期较长)[1]。

IDH1/IDH2适用肿瘤类型[1,2] 

急性髓细胞性白血病(AML),急性B淋巴细胞白血病,软骨类肿瘤,软骨肉瘤,脑胶质瘤,肝内胆管细胞癌,遗传性嗜铬细胞瘤。

罕见病例:膀胱癌,乳腺癌,结直肠癌,食道癌,肺癌,黑色素瘤,前列腺癌,甲状腺癌。

当前IDH1/IDH2药物及适应症

✦ Enasidenib[3]

商品名Idhifa,曾用名AG-221,用于治疗IDH2突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病(AML),同时批准了雅培的RealTime IDH2 Assay作为伴随诊断试剂盒。

✦ Ivosidenib[4]

商品名Tibsovo,曾用名AG-120,用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病(AML),同时批准了雅培的RealTime IDH1 Assay作为伴随诊断试剂盒。IDH1/IDH2检测建议[2] 

✦ 对于AML患者,应在开始使用Ivosidenib治疗前进行IDH1突变检测,在开始使用enasidenib治疗前进行IDH2突变检测。

✦ 在对弥漫性胶质瘤患者进行风险评估时,确定IDH1或IDH2突变(类型)可以提示更长的生存期。

✦ IDH1/2的检测包括评估DNA序列以及突变蛋白(存在)等各种方法。 同时,NGS检测分析方法现在也可用于IDH1/2的检测。

IDH1/IDH2可用检测分析和平台

药物:Enasidenib;

检测:雅培 RealTime IDH2 Assay伴随诊断试剂盒;

检测内容:PCR qualitative detection of single nucleotide variants encoding 9 IDH2 mutations: R140Q, R140L, R140G, R140W, R172K, R172M, R172G, R172S, and R172W;

样本类型:从血液或骨髓中分离出的DNA;

适应条件:AML患者考虑使用Enasidenib进行治疗。  

药物:Ivosidenib;

检测:雅培 RealTime IDH1 Assay伴随诊断试剂盒;

检测内容:PCR qualitative detection of single nucleotide variants encoding 5 IDH1 mutations: R132C, R132H, R132G, R132S and R132L;

样本类型:从血液或骨髓中分离出的DNA;

适应条件:AML患者考虑使用Ivosidenib进行治疗。

IDH1/IDH2抑制剂 vs 脑胶质瘤 

IDH基因是脑胶质瘤的重要驱动基因,尤其在WHO II/III级胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤中突变频率较高,针对IDH突变抑制剂的研制和用于胶质瘤的治疗也在不断尝试中。

对于脑胶质瘤而言,IDH1/2抑制剂的有效性仍处于不稳定的状态,其原因目前尚不明晰:

✦ 可能由于血脑屏障的阻隔;

✦ 可能IDH突变诱导的表观遗传变化的可逆性在不同组织类型中有一定差异;

✦ 可能IDH在胶质瘤的疾病进展中从驱动突变转变为伴随突变等。

这些因素都可能使得IDH1/2抑制剂难以在脑胶质瘤中发挥作用。

参考文献

1. Yang H, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:5562-5571.

2. Mondesir J, et al. J Blood Med. 2016;7:171-180.

3. Stein EM, et al. Blood. 2017;130:722-731.

4. DiNardo CD, et al. ASH 2017. Abstract 725.

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关键词:
分子标志物,脑胶质瘤,肿瘤

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