硬膜外分娩镇痛相关的产时发热：对母婴安全的影响几何？

分娩镇痛在有效缓解产妇分娩疼痛的同时，亦可减轻母体围产期应激反应，降低儿茶酚胺释放，维持循环、呼吸的相对稳定。

由于母体围产期并发症减少，新生儿在分娩中因母体而受到的负面影响也大大降低。

因此，分娩镇痛被广泛认为更有益于保护分娩中母婴的安全。

然而，我们在上文提到硬膜外分娩镇痛（EpiduralAnesthesia，EA）可引起母体产时发热（Epidural-relatedMaternal Fever，ERMF）。

考虑产时发热与新生儿死亡率和多种疾病发生率有密切联系，ERMF对母婴安全的影响究竟如何呢？

1. 母体感染 一般而言，临床上出现发热症状时通常需要考虑及排除感染因素。   遗憾的是，我查阅至今的ERMF研究，并无相关研究直接探讨EA和母体感染之间的关系。 然而，在一篇发表于1999年的文章中指出，接受EA的产妇不但发热率升高，而且在其胎盘组织学检查中有更明显的炎性浸润。 考虑胎盘炎症可能与潜在的感染相关，且不少文章指出EA可通过延长产程、增多产科检查等因素增加产妇感染风险，那么，ERMF是否引起母体感染呢？ 最近的一项观察性研究比较了EA和非EA产妇绒毛膜羊膜作培养的结果，尽管接受EA的产妇有着更高的发热率（23% vs 6 %），但其感染发生率与非EA产妇相比并无明显差异（图1）。

图1  EA不增加母体感染率，母体感染与急性组织学绒毛膜羊膜炎相关   类似的，发热产妇和非发热产妇间的感染发生率亦无明显区别。 然而，在出现发热的产妇中，其急性组  织学绒毛膜羊膜炎  的发生率却较非发热产妇明显增高（图1），  提示ERMF与急性绒毛膜羊膜炎相关。 而据相关研究，急性组织学绒毛膜羊膜炎通常与感染无关（图2）。

图2  急性组织学绒毛膜羊膜炎通常与感染无关   而在另外一项探讨抗生素对ERMF影响的随机、双盲、安慰剂对照研究中发现，预防性应用抗生素并不能减少ERMF和胎盘炎症的发生（图3）。

图3  预防性应用抗生素并不能减少ERMF 这也为ERMF与母体感染无关提供了间接的证据。 综上，大多学者更倾向考虑  ERMF仅与母体炎性反应相关，而与感染无关，即“无菌性炎症”。 

2. Apgar评分和新生儿疾病 母体产时发热已经被证实可增加新生儿脑病等疾病的发病率和死亡率。然而，目前对ERMF是否同样导致上述事件仍有较大的争论。 一项以人群为基础的研究回顾性分析了瑞典国内从1999年至2008年，共计294,329名初产妇的分娩资料。 该研究中将近44 %的初产妇接受了EA，Törnell等比较了EA和非EA组新生儿的  Apgar  评分（AS）和脑病的发生率，并定义分娩后5min的Apgar评分＜7分为低AS。 结果显示，EA组低AS和脑病发病率分别为1.26%和0.39 %，而非EA组为0.80% 和0.39 %。 在多变量分析中提示，EA与低AS发生率的升高相关（AOR1.27, 95% CI 1.16 ~ 1.39），而与新生儿脑病发病率无关（图4）。

图4  ERMF与低AS和新生儿脑病的关系   类似的， Wassen  等在其近期发表的一项回顾性、单中心、病例匹配对照的研究中同样指出，ERMF同样可引起新生儿出生时体温升高，很有可能是EA与新生儿败血症相关的主要原因（图5）。

图5  ERMF与新生儿败血症的关系   然而，不同国家或地区对新生儿疾病的定义在某些程度上影响了此类研究结果的统一性。 在一项评价ERMF对母婴影响的  系统性回顾和荟萃分析中  ，Sophie Jansen等纳入了共计28项相关研究，总计579,157名产妇。 遗憾的是，仅有3项研究采用了“血培养结果阳性”，这一新生儿败血症的金标准为诊断依据。 其它的研究要么选择一些非特异性的感染症状作为诊断依据，要么干脆没有提及诊断标准。 Wassen等在其研究中亦指出，对于新生儿血标本的取材不规范同样可影响研究的结果，并将此原因作为其它研究未能发现阳性结论的原因之一。 此外，目前的大样本研究大多为回顾性分析，其结果很有可能存在偏倚。 在上述Törnell等的研究中，母体发热的总体发生率仅为0.76%，远低于其它的研究。作者分析，这可能与体温监测并不是产妇在分娩时的常规监测项目有关，并认为研究有漏诊的现象，结果或因发热的检出率而存在偏倚。 由此，Sophie Jansen等在分别对12项随机对照试验和16观察性队列研究作独立的荟萃分析后指出，  目前并没有强有力的证据支持ERMF与产妇感染或新生儿败血症相关  。 

3. 抗生素应用   据Sophie Jansen的系统回顾和荟萃分析，接受EA的产妇有着更高的抗生素应用比例，提示临床上对ERMF更习惯于应用抗生素（图6）。  

图6  ERMF与抗生素应用 考虑目前更多的证据支持ERMF与感染并不相关，  对于ERMF使用抗生素的适应症和时机似乎得重新衡量  。 然而，在这一方面的研究鲜有，普遍的文章仅指出产妇的体温过高与诸多的围产期并发症相关。 参考过去的研究，发热的程度或许是一个可以参考的指标。 Henriksen等评估了在ERMF中不同发热程度对新生儿感染的影响，结果发现由低度发热产妇（＜38.5 ℃）中新生儿感染率为高度发热产妇（≥38.5℃）的2倍（4.9% vs 10 %）。 此外，据Sophie Jansen等的观点，过去的研究对于ERMF的定于多界定与≥37.5℃或≥38.0℃，尽管相关研究并没有列出个体产妇的体温，但大多发生ERMF的体温应在37.5 ~ 38.0 ℃之间，仅有极少部分出现体温≥40.0 ℃。 由此提示，对这少部分过度高热的产妇而言，或许并存其它感染的因素，而更应该使用抗生素。 遗憾的是，ERMF中体温的安全界限仍有待进一步研究。 因此，在这方面的研究有所进展之前，我们更应该结合临床多方面的因素去应用抗生素，尽量避免在缺乏感染证据的情况下应用抗生素。 

4. 结语   目前，已有部分研究指出ERMF可能与新生儿抑制（如肌张力下降、低Apgar评分等）相关，但仍缺乏足够的证据说明ERMF可引起母体或新生儿感染。另一方面，临床上在面对ERMF时可能存在抗生素滥用的情况，我们应考虑ERMF更倾向为“无菌性炎症”，而更合理谨慎地应用抗生素，避免耐药性的产生。    

主要参考文献：

1.   Jansen S, Lopriore E, Naaktgeboren C, et al.Epidural-Related Fever and Maternal and Neonatal Morbidity: A Systematic Reviewand Meta-Analysis. Neonatology. 2020.

2.   Törnell S, Ekéus C, Hultin M, Håkansson S,Thunberg J, Högberg U. Low Apgar score, neonatal encephalopathy and epidural analgesiaduring labour: A Swedish registry-based study. Acta Anaesthesiol Scand.2015;59(4):486-495.

3.   Sharma SK, Rogers BB, Alexander JM, McIntireDD, Leveno KJ. A randomized trial of the effects of antibiotic prophylaxis onepidural-related fever in labor. Anesth Analg. 2014;118(3):604-610.

4.   Wassen MMLH, Winkens B, Dorssers EMI, MarcusMA, Moonen RMJ, Roumen FJME. Neonatal sepsis is mediated by maternal fever inlabour epidural analgesia. J Obstet Gynaecol (Lahore). 2014;34(8):679-683.