用自己的方式走别人的路,让别人无路可走:一个抗癌新药的全新抗癌机制

2020
07/21

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一节生姜
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今年5月15日,一个叫做Ripretinib的药物,获得美国FDA批准,用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。   什么是胃肠道间质瘤(GIST)?Ripretinib又是一个什么样的药物呢?  

今年5月15日,一个叫做Ripretinib的药物,获得美国FDA批准,用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。   什么是胃肠道间质瘤(GIST)?Ripretinib又是一个什么样的药物呢? 

 可以重达18公斤的胃肠道间质瘤

在家隔离有风险,脂肪上肚也上脸。” 疫情来了,很多人都在家隔离,有点被圈养的感觉。隔离结束后,不管世界能否回到疫情前,体重已经回不去了,人已经胖若两人。   因为疫情增加的体重,是脂肪。但有人同样是肚子变大变圆了,却因为是长了肿瘤。   根据医学杂志上的案例报道,长在肚子里的胃肠道间质瘤,可以重达18.5公斤[1]。   这是一名65岁的非洲裔美国男子,平时也没啥病,但是在长达9个月的时间里,腹胀感越来越重,而且出现了呼吸困难的症状。到医院的检查发现,该男子腹部有一大块边缘不明的硬块,进一步的CT检查发现,腹部的肿块大小为38 cm × 25 cm。因为体积太大,已经导致胃、十二指肠、肾等器官移位,但幸好没有看到癌转移的迹象。  

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图:患者的CT扫描,能够看到腹中的巨大肿瘤。(图片来自文献1) 切除这个肿瘤,医生花了7个小时的时间,患者也失去了3升血,切下的肿瘤形状不规则,重量是18.5公斤。女性怀孕的孕期也是9个月,但是婴儿出生时体重一般就是3~4公斤。患者的这个肿瘤,不是胖若两人,而是重如4~5个刚出生的婴儿。   当然了,这是一个比较极端的GIST案例。GIST占胃肠道肿瘤的1%,多半都是1厘米以下的小肿瘤。

格列卫也是治疗GIST的药物,但不是神药     

因为GIST通常是比较小的肿瘤,如果发现比较早,首先会考虑手术切除。但是如果已经出现转移,或者手术后如果复发,就要使用药物。一线使用的药物,是伊马替尼。   

这个药还有一个更常用的名字:格列卫,大家可能对这个名字会更熟悉。没错,在电影《我不是药神》里,用来治疗慢性粒细胞白血病的就是这个药(电影中用了化名“格列宁”)。  

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伊马替尼是个多靶点的激酶抑制剂。在白血病中,伊马替尼的药物靶点是BCR-ABL,而在GIST中,伊马替尼抑制的是KIT激酶。   上述那个长了18.5公斤GIST的患者,因为肿瘤太大,医生在做完手术后,也给患者使用了伊马替尼。术后一年半里进行的复查,都没有发现复发。   手术切除后使用伊马替尼进行的治疗,叫做“术后辅助治疗”。有一个韩国的调查发现,GIST患者在术后进行两年伊马替尼辅助治疗,患者的中位无进展时间为58.9个月,有40%的患者在5年内出现复发[2]。  

在没有伊马替尼的时代,患者的中位无进展时间是22.7个月,所以,伊马替尼给患者平均带来了3年的无进展生存时间。研究表明,辅助治疗的时间越长,患者的生存率也越高,对于早期GIST患者,如果术后使用伊马替尼进行3年辅助治疗,5年生存率可以达到92%[3]。   但对于晚期、有转移的GIST患者,伊马替尼就没有那么神了。 临床试验表明,在接受格列卫治疗后,晚期GIST患者无进展生存期为20~22个月,总生存期51~55个月[4]。   

在使用过格列卫之后,如果患者病情复发,再次使用格列卫的效果也没有那么好。在格列卫一线治疗之后,FDA批准了舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib),分别作为二线、三线治疗。   这些药物都是激酶抑制剂。从临床治疗的情况来看,晚期患者终将对药物产生耐药性,而一但耐药,就需要不停地换新药续命。

格列卫等靶向药物的原理     

KIT是个激酶,EGFR、HER2等其他靶向药的靶点,也都是激酶,这些激酶都有一个共同点:需要结合一个能量分子ATP,才能工作。   如果把这些激酶理解为电子表,那ATP就是驱动电子表的纽扣电池。

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没有电池,电子表就不走了;没有ATP,激酶也就不工作了。   电池需要放到电子表的电池仓里,ATP也需要进入激酶里的“ATP结合区”,这个就是激酶的秘密,也是癌细胞的秘密。   

在很多癌细胞里,激酶上出现了“原发突变”,使得激酶过度活跃,才有了细胞无节制的生长,也就是癌化。   

因为了解了这个秘密,药物学家才设计出了靶向药。格列卫、舒尼替尼、瑞戈非尼等激酶抑制剂,都是与ATP分子竞争,抢夺位子,造成鸠占鹊巢的事实,让ATP无法上岗。   

电池进不了电池仓,电子表只能当块砖。   

但是,癌细胞确实要比电子表复杂得多,因为癌细胞特别容易发生基因突变。   

本来抗癌药是根据“电池仓”的形状设计出来的,所以才能抢掉ATP的位子,但是因为癌细胞的基因突变,电池仓的形状有所改变,抗癌药物就进不去了。   

ATP毕竟与抗癌药物不同,即便“电池仓”有点儿突变变形,还是能够进入,甚至结合能力还更强了,总之可以一如既往地驱动癌细胞生长,导致癌细胞耐药性的出现。   所以,当GIST患者一线使用伊马替尼之后,就会产生耐药性突变,伊马替尼失效了,就需要新的药物 [5]。   

可是,目前二线、三线使用的舒尼替尼、瑞戈非尼,也都是ATP的竞争性抑制剂,使用后自然还是会出现同样的耐药性。  

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(图片数据来源:文献[5])   这样的耐药机制,在其他激酶中也常见。从临床治疗的情况来看,晚期患者终将对激酶抑制剂产生耐药性,而一旦耐药,就需要不停地换新药续命。

Ripretinib的全新抗癌途径     

因为“电池仓”发生的突变,一线、二线、三线药物与GIST的斗争,变成了一场“道高一尺、魔高一丈”的游戏。   但是,Ripretinib的出现,完全改变了游戏规则,因为它是个不一样的烟火。   要解释清楚Ripretinib的机理,还需要再先了解一下KIT激酶的结构。   激酶确实比电子表复杂,电子表换一块电池,至少可以用好几个月;但是激酶要工作,需要不停地换ATP。   

电子表如果没有电池,就毫无生命,但激酶不一样,特别能折腾,不停地在两种结构状态中变换:“关闭状态”和“开放状态”。  

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只有在“开放状态”时,ATP才能进入“电池仓”;在“关闭状态”时,电池无法进入。   而控制这两种状态的开关,是一个叫做“活化环”的零件。在“关闭状态”时,实际上是“活化环”把电池仓挡住了,所以“活化环”就是电池仓的盖子(电池盖)。  

细胞里空间很小,换电池时不能把电池盖拿下来随便乱放,需要特别安放在一个叫做“开关口袋”的结构里。这个“开关口袋”,可以理解为电池盖的卡口。活化环与“开关口袋”结合,就像电池盖插到了卡口里,把电池仓暴露出来,激酶变成“开放状态”,ATP就可以结合了。

有的制度要几十年不变,但是激酶这块表,都永远存在着两个状态,需要在这两个状态里不停地变来变去,在变化中获得平衡,也在变化中不停地换电池,这就是正常的工作状态。当癌细胞发生致癌的原发突变时,激酶结构发生变化,状体平衡向“开放状态”倾斜。

所以,这个电池盖的卡口(“开关口袋”),就比较关键了,因为它决定激酶是否能在两种状态之间来回切换,可以说是一个控制开关

这个开关口袋,也正是Ripretinib的目标阵地。Ripretinib结合在开关口袋里,走了活化环的路,让活化环无路可走。同时,Ripretinib还可以通过氢键稳定住活化环,让进不了“开关口袋”的活化环死死挡住了电池仓,变成一个死的电池盖,电池无法进入电池仓激酶只能处于关机状态

目前KIT的耐药性突变出现在13,14,17,18外显子,这些耐药突变可以引起ATP结合区结合能力出现变化,不与靶向药物结合,却增加与ATP的结合能力。但是,因为Ripretinib本来就不结合这个区域,所以这些突变都不影响Ripretinib的作用。因此,即便癌细胞出现了这些耐药突变,Ripretinib还是会有效。同时,由于开关口袋处不太容易产生突变,Ripretinib的肿瘤抑制效果可能会更长久一些。

Ripretinib的效果如何?

Ripretinib的设计很丰满,实际使用起来会不会很骨感呢?   体外试验结果表明,对于KIT目前出现的各种突变,Ripretinib的抑制都很好 [6]。  

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图:Ripretinib对KIT和PDGFRA各种突变抑制活性IC50(柱状值越低,代表药物活性越好)   除了KIT上的突变,胃肠道间质瘤还有另外一个激酶也比较容易产生突变:PDGFRA。对于PDGFRA出现的突变,Ripretinib也同样有效。   在早期临床试验中,Ripretinib被用来做二线、三线、以及四线的治疗,初步获得的效果都不错[7]:  


二线:中位PFS = 42周;(作为参考,舒尼替尼历史数据为24周)

三线:中位PFS = 40周;(作为参考,瑞戈非尼历史数据为21周)

四线:中位PFS = 24周;(目前没有标准的四线用药)

看来Ripretinib不只是走了活化环的路,也要走二线、三线用药的路。 很显然,Ripretinib并不是沿着目前二线、三线药的脚步走路,而是用自己独有的作用机制,走的是自己的路,但是从治疗的效果看,将会挑战目前的二线、三线用药,让这些药无路可走。   虽然Ripretinib有着挑战各线治疗的潜力,但是从临床试验的突破来说,只能首先选择四线这个适应症,因为对于已经经过三线治疗,但出现耐药的患者来说,目前还没有一个有效的药物。一个有效的四线用药,是患者最急需的。 在Ripretinib的三期临床研究里(“INVICTUS”),总共入组了129名GIST患者,之前都已经接受了三线以上的治疗,随机以2:1的比例入组Ripretinib或安慰剂组,主要研究终点为无进展生存(PFS)的获益[8]。     研究结果表明,使用Ripretinib的患者,中位PFS达到了6.3个月,与此相比,使用安慰剂的人,中位PFS只有1.0个月。 这意味着在三线治疗失败后,患者的病情在一个月内就会出现明显进展,而在使用Ripretinib治疗后,患者在半年后才会出现进展!统计分析表明,患者疾病恶化的风险降低了85%,治疗效果显著,临床研究达到了主要终点。   说人话,就是临床试验成功了!   除此之外,INVICTUS临床研究还有这样一些亮点:  

6个月时无进展比例:Ripretinib治疗组51%, 安慰剂组3.2%;

客观缓解率(ORR):治疗组9.4%, 安慰剂组0%;

中位总生存(OS):治疗组15.1个月, 安慰剂组6.6个月;

12个月时OS比例:治疗组65.4%, 安慰剂组25.9%;

总之,Ripretinib的治疗效果是杠杠的。正是基于这个INVICTUS临床研究的结果,美国FDA正式批准了Ripretinib,作为GIST的四线治疗方案。   6   Ripretinib的未来如何?     但是,获得GIST四线治疗的批准,对于Ripretinib来说,只是一个开始。   Ripretinib的目的,是尽快推进到二线、三线的治疗。大家应该可以很容易理解这样一个事实:癌症治疗走到最后,难度会越来越大,再好的药,效果都不能充分显现。   但是现代医学又是循证医学,如果没有二线、三线的大规模临床研究结果,也不能盲目地扩大Ripretinib的适应症。   所以,为了能更早期地用于患者,Ripretinib也在进行二线治疗的三期临床试验。   不仅如此,因为KIT、PDGFRA突变也出现在其他的实体瘤,所以Ripretinib目前也在进行对其他肿瘤的临床研究。 看到这,吃瓜群众可能会有一个疑问:这说的都是美国的事,跟中国的吃瓜群众有什么关系呢?   当然有关系! 7月20日 ,在大中华地区拥有Ripretinib商业权益的再鼎医药,已经正式向中国药监部门提交 了 上市申请 。   

Ripretinib走了活化环的路,让活化环无路可走;希望Ripretinib尽快走入中国,让中国的胃肠道间质瘤也无路可走。

参考文献

1.  Mohamed, A., et al., Gigantic GIST: A Case of the Largest Gastrointestinal Stromal Tumor Found to Date. Case Reports in Surgery, 2018. 2018: p. 6170861.

2.  Kang, Y.K., et al., Two-year adjuvant imatinibmesylate after complete resection of localized, high-risk GIST with KIT exon 11mutation. Cancer Chemother Pharmacol, 2013. 71(1): p. 43-51.

3.  Reichardt, P., The Story of Imatinib in GIST - a Journey through the Development of a Targeted Therapy. Oncol Res Treat,2018. 41(7-8): p. 472-477.

4.  Blanke, C.D., et al., Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol, 2008. 26(4): p. 626-32.

5.  Serrano,C., et al., Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations inimatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer, 2019. 120(6): p. 612-620.

6.  Smith, B.D., et al., Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell, 2019. 35(5): p. 738-751 e9.

7.  Chi, P., et al., Abstract C077: Updatedresults of phase 1 study of ripretinib (DCC-2618), a broad-spectrum KIT and PDGFRA inhibitor, in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) byline of therapy (NCT02571036). 2019, AACR.

8.  Von Mehren, M., et al., INVICTUS: a PhaseIII, interventional, double-blind, placebo-controlled study to assess thesafety and efficacy of ripretinib as≥ 4th-line therapy in patients withadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatment with prior anticancer therapies (NCT03353753). Annals of Oncology, 2019. 30: p. v925-v926.

本文作者

张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn
关键词:
Ripretinib,治疗,GIST

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