激酶区的故事系列丨老树新枝、小人群大获益:EGFR Kinase Domain Duplication

2020
07/22

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激酶区的故事系列来了,赶紧来看看吧!

2015年10月,Baik等[1]在《J Thorac Oncol》上报道过一个有趣的案例,一位45岁女性患者在1995年诊断为肺腺癌,行左肺下叶切除术,IIIA期(T3N0M0)。4年后疾病复发行化疗;2003年疾病再次进展后服用吉非替尼,疗效PR;2009年,疾病再次进展行化疗;2009年底,再次使用厄洛替尼治疗,疗效SD,在2012年出现缓慢进展。进展后再次活检并用基于PCR方法,检测EGFR基因突变(L858R,L861Q,19del,G719X,T790M,S768I,20-ins),野生型。继续服用厄洛替尼直到2014年,疾病进展再活检后行NGS测序,发现EGFR激酶区复制(KDD),并同时存在T790M和CTNNB1 S37C突变,同时分析原手术标本,也发现EGFR-KDD,未发现EGFR T790M和CTNNB1 S37C。而既往只在胶质母细胞瘤中报道过EGFR-KDD这种突变形式,这是首次报道了在肺癌中EGFR-KDD发现。

2015年11月,Gallant等[2]也在《Cancer Discov》上报道了一位33岁男性晚期肺腺癌患者,肿块穿刺标本进行NGS检测结果显示EGFR外显子18-25区域连续重复而不伴有其他EGFR突变,随后患者在一线化疗联合抗血管治疗后接受二线阿法替尼靶向治疗,疗效评价PR,在治疗7个月之后疾病进展,对进展后组织标本再次NGS测序结果表明KDD比服药前拷贝数增加。同时他们进行了体外试验,表明EGFR-KDD是一种致瘤因子,因为抑制EGFR-KDD,可以抑制EGFR磷酸化和EGFR酪氨酸激酶活性及下游信号通路的传导,并且三代TKI(厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291)均可抑制携带EGFR-KDD突变细胞株,从而抑制EGFR磷酸化及下游信号通路传导,但3种EGFR TKI疗效不同,以阿法替尼疗效最优,最敏感。

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评述 非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变最常见,50%-60%亚洲患者突变阳性,且突变发生在外显子18~21,其中80%~90%为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变,因而约有10%为少见突变。EGFR-KDD突变在肺癌中发生率小于0.5%,约为0.2%,作为一种新的EGFR驱动基因。EGFR-KDD之前是在胶质母细胞瘤中报道并且被证明可以导致EGFR基因本体被激活,但这种活性与EGFR敏感基因突变类型中的配体和二聚体结合无关,Gallant等[2]也进行了基础研究表明EGFR-KDD可形成自身分子内的二聚化,但作为致瘤因子可以促进肿瘤细胞生长,仍需要进一步实验数据来证实。

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Costa等[3]总结了EGFR-TKI在常见突变和少见EGFR突变类型中的疗效,其中在少见突变中,因多数临床研究排除这一部分突变,或单独分为少见突变分析,故其数据相对较少。但从各回顾性的病例报道和合并分析中可看到不同少见突变对TKI疗效并不相同且其有效率低于敏感突变的疗效。其中EGFR 18外显子突变对TKI治疗敏感,最常见是18外显子G719X,其次是18外显子E709X突变,对于TKI治疗的有效率在55%~65%之间。而原发性T790M突变或20外显子插入的患者对于TKI是原发性耐药,但除外A763_Y764insFQEA,其疗效与EGFR敏感突变型相仿。

Castellanos等[4]也总结TKI治疗少见突变的临床试验的生存分析结果,其中回顾LUX-LUNG2、3、6研究表明第二代TKI阿法替尼对于少见点突变或者18-21外显子重复的患者其治疗ORR有71.1%,中位PFS达10.7个月,OS有19.4个月,而对于T790M突变或者20外显子插入疗效较差,ORR均低于20%(14.3%和8.7%),PFS分别是2.9个月和2.7个月,OS是14.9个月和9.2个月。而回顾性研究报道关于第一代TKI(吉非替尼或厄洛替尼)对少见突变疗效ORR也仅20.4%,中位PFS和OS是2.6个月和12.7个月。对于EGFR-KDD患者,虽发生率较低,报道例数较少,但仍表明不论一代TKI还是二代TKI,对于此类患者均有疗效,其ORR约在55%~65%。当然治疗最终也会产生获得性耐药,Gallant等[2]的案例中阿法替尼的PFS为7个月,疾病进展后再次活检NGS测序显示EGFR-KDD拷贝数与服药前明显增加,这可能就造成了TKI的耐药。因此一个EGFR-KDD的发生对于TKI敏感,多个KDD的扩增可能就对TKI产生耐药,这也进一步说明EGFR-KDD是一种驱动基因造成肿瘤的增殖生长。

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另据研究表明EGFR-TKI在EGFR野生型的患者中有约3%~10%的患者对治疗有应答,也就说明此类患者中仍然存在部分EGFR罕见,这部分患者是基于PCR技术无法检测出来的EGFR改变,这些会使得这类患者失去EGFR-TKI治疗的机会而无法获益。而NGS技术不仅可以检测已知基因改变,还可以进行全基因组分析并发现未知基因变异。

因此,在精准治疗的时代下,分子检测技术的不断更新以及在临床实践中的优化,越来越多的突变类型被发现,以及基础和临床研究进一步的探索,可以使更多的患者得到合适的个体化治疗。

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参考文献

[1] Baik C S, WuD, Smith C, et al. Durable Responseto Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient HarboringEpidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J]. J ThoracOncol, 2015, 10(10): e97-9.

[2] Gallant J N, SheehanJ H, Shaver T M, et al. EGFR KinaseDomain Duplication (EGFR-KDD) Is a Novel Oncogenic Driver in Lung Cancer ThatIs Clinically Responsive to Afatinib[J]. Cancer Discov, 2015, 5(11): 1155-63.

[3] Costa D B. Kinaseinhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: movingpast common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplicationsand rearrangements[J]. Transl Lung Cancer Res, 2016, 5(3): 331-7.

[4] Castellanos E,Feld E, Horn L. Driven by Mutations: The Predictive Value of Mutation Subtypein EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol, 2016, [Epubahead of print].

本文发表于《循证医学》杂志2017年第2期

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关键词:
厄洛替尼,激酶,疗效

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