郭晓钟:炎症性肠病合并胰腺疾病的诊治策略

2020
07/22

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临床肝胆病杂志
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炎症性肠病合并胰腺疾病的诊治策略

炎症性肠病(IBD)是一种特发性、慢性复发性疾病,主要由克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)组成。近年来在欧洲、美国和日本发病人数急剧上升[1]。由于IBD的病因涉及遗传、种族差异、环境、饮食、药物、吸烟、感染、先天和后天免疫等等诸多因素[2],因此,除典型的肠道表现外,作为一种系统疾病,还可引起肠外其他器官的受累,发病率为6%~47%[3]。这其中,胰腺疾病和异常在IBD患者中并不少见,但临床常常被忽视。因此,本文就目前IBD合并胰腺疾病的诊治策略进行系统阐述。

1  急性胰腺炎(AP)

AP以急性炎症和胰腺实质坏死为特征,是IBD最常见的胰腺疾病。在西方国家,CD患者AP的发病率高于UC患者。有报道[4]显示,CD和UC中AP的发病率分别是普通人群的4.3倍(3.1%)和2.1倍(1.2%)。另一项随访CD患者10年的研究[5]显示,AP的发生率(1.4%)明显高于普通人群(0.007%)。中国台湾一项研究[6]显示,IBD患者(31.8/10 000人年)AP的总发病率是未患IBD的患者(8.91/10 000人年)的3.56倍。2019年一项涉及602例IBD患者的回顾性研究[7]发现,4例(0.6%)患者在平均5.8年的时间内发生AP。然而,不可忽视的是IBD患者中可能出现单纯的胰酶升高,且腹痛症状难以区分是IBD引起的还是AP引起的,所以可能存在诊断过度。因此在怀疑IBD合并AP时,必须密切观察患者,及时进行影像学检查,以作出准确诊断。

1.1  病因  

在IBD的发病、诊断、治疗过程中的多种因素均可诱发AP,相关报道以胆石症和药物诱因较多,但其他因素也需要引起重视。

1.1.1  胆石症

胆石症是IBD患者中AP最常见的病因之一,且多见于CD患者。有报道[8]显示,CD患者胆石症的患病率为11%~34%,而非IBD患者胆石症的患病率为5.5%~15%之间。另一项荟萃分析[9]发现,CD患者中胆道结石的发生风险更高[比值比(OR)=2.05]。目前针对UC患者并发胆石症的风险仍然存在争议。上述荟萃分析[9]报告了UC患者的胆道结石发病风险无增高。但一项回顾性研究[10]显示,UC患者的胆石症发病率为8%(25/311),对照组仅为3.9%(24/622)(OR=2.18)。另一项队列研究[11]发现,CD患者发生胆石症[调整风险比(aHR)=1.76,95%可信区间(95%CI):1.34~2.61]或胆总管结石和肝内结石(aHR=2.78,95%CI:1.18~6.51)的风险均高于非IBD组;而UC患者仅胆石症的发生风险增高(aHR=1.44,95%CI:1.19~1.75)。

IBD患者胆石症发病机制可能是由于回肠对胆盐的吸收不良,干扰了肝肠循环,胆红素水平升高,最终发展为胆石症[12]。此外,还可能是治疗中全肠外营养和长期禁食状态使胆囊排空减少,导致胆结石的形成[13]。该研究还提出了CD患者发生胆石症的危险因素:因CD肠切除病史(>30 cm);年龄≥50岁;IBD回肠和结肠受累,病程>10年;住院次数≥3次;复发次数≥3次;长时间的全胃肠外营养和住院时间。

1.1.2  药物

药物性胰腺炎(DIP)是IBD严重的并发症之一。报道显示,治疗IBD的多种药物均具有诱发DIP的可能。

硫唑嘌呤是常见的引起DIP的IBD治疗药物。一项前瞻性研究[14]检测了服用硫唑嘌呤的510例IBD患者(UC:157例,CD:338例,原因不明结肠炎:15例)发现共37例(7.3%)出现AP,通过进一步的分析发现AP的发病与吸烟有关系。针对硫唑嘌呤所致DIP的特点,研究[15]发现DIP通常发生在硫嘌呤治疗后的第1个月,且具有剂量依赖性应。DIP病程多较短,停药后可好转。此外,报道[16]显示DIP在CD患者中的发病率高于UC患者;女性患DIP的风险高于男性。目前,该类药物诱发DIP的机制尚不清晰。一项在172例硫唑嘌呤诱发DIP的患者中进行的全基因组关联研究[17]发现,位于Ⅱ类人类白细胞抗原区域内单核苷酸多态性rs2647087与DIP发病相关。另一项研究[18]关注了硫唑嘌呤S-甲基转移酶的遗传变异性与硫唑嘌呤不良反应的相关性,发现该基因突变可能会诱发DIP。

5-氨基水杨酸化合物是另一种较常见诱导DIP的IBD治疗药物[19]。根据联合国药物安全委员会[20]报告的疑似严重不良反应分析,美沙拉嗪诱发AP的风险是磺胺吡啶的7倍。美沙拉嗪诱发DIP可发生在服用2天至2年后,大多数病例发生在6周内;轻症DIP停药4天后临床症状既有改善[4,21]。美沙拉嗪诱发重症坏死性胰腺炎的病例亦有报道[22]。另有研究[23]发现,AP甚至可能在5-氨基水杨酸灌肠后即发生。但近期一项回顾性病例对照研究[24]却发现,美沙拉嗪诱发DIP的风险与其他病因诱发AP的风险没有明显差异。

用于治疗IBD的生物制剂诱发DIP的报道较少,多为病例报道[25-26]。一项病例对照研究[27]发现,联合应用抗肿瘤坏死因子治疗IBD,较单独服用美沙拉嗪、硫唑嘌呤或两者联合治疗IBD,诱发DIP的风险低。甲硝唑作为IBD治疗中的抗菌药物,也有诱发DIP的少数报道。有研究[27]发现,甲硝唑诱发DIP的发病时间为12 h~35 d。此外,与类固醇和环孢素相关的AP极少报道[28-29]。一项大样本病例对照研究[30]发现,口服糖皮质激素的IBD患者出现DIP的风险较未服用者增加(OR=1.53),且在用药后的4~14 d风险更高。

1.1.3  十二指肠受累

IBD尤其是CD常可累积十二指肠,进而诱发AP。有研究[31]分析了10例CD患者中的3例AP发病原因,发现可能与CD导致的十二指肠乳头瘘引起反流有关。此外,还有报道[32]提出CD引起十二指肠狭窄,肠内压力增高导致十二指肠胰返流,诱发AP。另有报告[33]发现CD可直接累及胰腺导致AP。

1.1.4  内镜检查

小肠镜检查是诊断和治疗IBD尤其是CD的有效手段,临床应用广泛。但IBD患者因小肠镜检查诱发AP报道较少,且发病率差异较大,0.7%~12.5%[34]。报道中多以经口小肠镜检查较多,且AP主要发生在胰尾。

1.1.5  原发性硬化性胆管炎(PSC)

PSC是IBD患者诱发AP的罕见病因,主要见于UC患者。IBD合并PSC,可使胆胰管远端狭窄,胆汁等回流到胰管,诱发AP[35]。此外,PSC患者多有胆结石,也可增加AP的发病风险[36]。

1.1.6  其他

IBD的发病过程中如出现全身炎症反应的高凝状态,可能会导致胰腺缺血,诱发AP[23]。

1.2  诊断

由于IBD患者亦可能出现腹痛、淀粉酶升高等AP的典型表现,因此,如临床可疑AP需在AP诊断标准的基础上,结合病史,分析病因,进一步明确诊断。如考虑由胆石症引起的AP,需进行磁共振胰胆管造影(MRCP)检查,如患者可耐受还可选择超声内镜(EUS)检查。如考虑为DIP,在排除其他诱因的前提下,需要关注一下几点:(1)AP的发生和给药之间的合理时间顺序;(2)停药导致临床好转;(3)仍无诊断线索,可充分知情后,再次暴露(再激发),如再次出现AP症状,可作为诊断依据[37]。目前已有将药物淋巴细胞刺激试验用于DIP的诊断,但仍不是主要诊断依据。

1.3  治疗

IBD患者明确AP诊断后,针对AP的主要治疗策略与一般人群的AP患者基本一致,包括早期液体复苏、肠道休息、纠正离子紊乱以及针对病因等治疗措施。针对病因,如考虑是胆石症诱发的AP,应严格把握适应证和禁忌证,实施经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)取石治疗。除治疗胆总管结石外,如合并胆囊结石,需建议患者考虑胆囊切除术等系统治疗。如考虑由IBD治疗药物引起AP时,应立即停药[34]。但部分治疗IBD的药物对AP亦有治疗作用,需根据临床实际情况选择应用。例如荟萃分析[38]发现,用于IBD治疗的激素可改善重症急性胰腺炎的预后,推荐其用于IBD逐渐加重合并AP的患者。另有病例报道[39]发现一例急性发作期的CD患者合并中重度AP,患者接受英夫利昔单抗治疗后,CD得到缓解的同时,AP的病程也得到控制;说明了英夫利昔单抗治疗CD合并AP的可能性。

2  自身免疫性胰腺炎(AIP)

AIP是一种少见的胰腺疾病,分为两种亚型:1型即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)和2型即特发性导管中心性胰腺炎(IDCP)[40]。有报道显示[41]与普通人群相比,IBD患者AIP的患病率增加,可达6%~27%,且IDCP的患病率(17%)高于LPSP(1%)。IBD分类中以UC患者合并AIP较常见[42]。日本的一项纳入1751例IBD患者的队列研究[43]却发现:IBD患者中AIP的发生率较低,仅为0.4%(5例UC,2例CD),且都患有IDCP。另一项多中心回顾性研究[44]分析了91例IBD患者,比较患和未患AIP的临床差别,并探讨了AIP在IBD病史中的可能作用。该研究发现,合并AIP的IBD患者一级家族史中IBD的患病率较低,接受结肠切除术的病例增多。进一步分析UC和CD患者,发现UC合并AIP的患者接受结肠切除术(OR=2.9)和直肠受累(OR=7.1)的风险较高;CD合并AIP的患者肛周受累较少,肠道狭窄和穿透较少,但接受结肠切除术的风险也较高。另有研究[45]提出临床需关注AIP患者中IgG4相关结肠炎,避免其与IBD混淆。2018年的一项研究[41]报道,AIP患者的IBD患病率(12.1%,43/355)显著高于健康人群和病毒性肝炎对照组;与LPSP相比,IDCP的IBD患病率较高(58.3%,28/48)。

根据国际公认的AIP诊断标准,LPSP属于IgG相关性疾病,IDCP与IgG4无关,可伴有粒细胞上皮损伤、破坏和闭塞小胰管或腺泡[46]。因此,IBD合并AIP的诊断则需要根据AIP的不同分型,进行血清、组织的IgG4检测,并结合影像学检查胰腺典型的腊肠样改变、内镜超声引导下细针穿刺活检病理检查进行综合诊断。目前IBD合并AIP的报道绝大多数是IDCP,LPSP极少见。此外,还需注意与胰腺癌、肿块型胰腺炎的鉴别诊断。

由于部分AIP患者可自行缓解,对普通人群中大多数无症状患者采取“观察等待(watchful waiting)”策略。如需进行治疗,仍需关注AIP的分型。LPSP对类固醇敏感,且易复发,可以通过长期服用小剂量类固醇减低复发率。LPSP对类固醇敏感,复发率较低[42]。但现有报道多提示IBD合并AIP的患者预后较差,因此推荐诊断AIP后及时、积极的治疗,治疗方法以口服激素较常用。有研究报道激素治疗后,AIP-IBD患者的AIP复发率为9%,与普通LPSP患者复发率相似。虽然许多IBD患者在诊断AIP时使用生物制剂或免疫调节剂,但没有关于这些药物对合并AIP患者的疗效报道。针对UC合并AIP的患者是否需要手术治疗,目前仍有争论。总之,针对IBD合并AIP的治疗仍需要更多的临床研究数据予以规范。

3  慢性胰腺炎(CP)

IBD诱发CP的报道较少,两者之间的关系亦不明确。根据不同的CP诊断标准,IBD相关CP的发生率为1.2%~1.5%,高于普通人群的4.4/10万~11.9/10万[47]。一项分析28例IBD患者(16例CD,12例UC)CP发病情况的研究[48]发现,56%的CD患者发病后会出现CP,而UC患者中CP则早期出现;此外,42%同时患有UC和CP的患者有全结肠炎症表现。几项小样本回顾性研究[49]发现,IBD合并CP的患者以男性(65%)和UC患者(76%)多见,且发病年龄较小(中位年龄为36岁)。64%的CP患者在IBD诊断后发病,24%在IBD诊断前发病,12%与IBD同时诊断。我国台湾地区的一项大样本队列研究[49]显示,IBD患者的CP发生率是非IBD患者的10.3倍(5.75/万人年 vs 0.56/万人年);此外,CP患者中IBD发病风险也较高(HR=6.3),且相对UC (HR=2.8),CD的发病风险更高(HR=12.9)。

由于CP的临床表现多种多样,其中反复发作的腹痛、体质量减轻等症状与IBD难以鉴别,且缺乏较特异化验指标,因此,IBD患者合并CP的诊断常常被延误。但关注IBD患者黄疸、消化不良、糖尿病相关症状仍有利于发现CP的迹象。虽然组织活检获得病理仍是CP的诊断金标准,但临床实施首先,因此目前较有效的诊断方法仍是影像学检查。包括腹部超声、CT和磁共振成像(MRI、MRCP)、EUS等[50]。如发现胰腺钙化、胰腺萎缩、胰管改变、囊肿或假性囊肿等征象对明确诊断有重要意义。血淀粉酶异常、胰腺内分泌/外分泌功能测试也是临床诊断的重要依据[51]。

IBD合并CP的治疗原则与普通人群没有明显差别,在明确诊断且根据患者实际情况进行分期后需实施综合治疗措施,主要方法分为内科和外科治疗。内科治疗在急性发作期同AP的治疗;其他主要包括戒酒、调整饮食结构等生活指导,营养支持治疗,胰酶药物替代治疗,疼痛治疗[51]以及内镜下胰腺结石的介入治疗等[52]。外科主要治疗包括胰十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、保留十二指肠的胰头切除术、胰管引流术、联合术式等。由于CP是一种进行性疾病,持续进展者可发生内、外分泌功能不全,甚至胰腺癌,因此需进行定期随访,通过实验室检查、影像学检查等方式,对患者进行综合评估。

4  胰腺外分泌功能不全(PEI)

PEI是指由于各种原因引起的胰酶分泌不足或分泌不同步,进而导致患者出现营养消化吸收不良等症状[53]。近年来已有IBD诱发PEI的报道。一项前瞻性研究[54]通过检测粪便弹性蛋白酶-1来评估IBD患者中PEI的患病率,结果发现14%的CD患者和22%的UC患者患有PEI,在9%UC患者中有严重的PEI(粪便弹性蛋白酶-1≤100 μg/g)。与对照组相比,UC患者(OR=12.95)较CD患者(OR=8.34)更易出现PEI。该研究还发现,IBD患者如有排便不畅、每天大便次数明显增多以及有手术史的因素,患PEI的风险更高。一项应用分泌素-核仁试验检测发现,58%的CD患者和80%的UC患者的脂肪酶分泌降低[55]。对237例IBD患者进行的横断面研究[56]发现,21%的患者尿液中对氨基苯甲酸排泄量减少(低于正常值的40%)。对上述患者及淀粉酶、脂肪酶升高超过2倍正常值上限的54例患者进一步行分泌素试验,发现19%的患者碳酸氢盐排泄量较低。但上述研究样本量仍较有限,需要进一步的大样本随机对照研究予以证实。针对发病机制,有研究[57]提出CD诱发PEI的可能机制包括出现胰腺自身抗体、十二指肠返流和激素分泌减少等。

IBD诱发PEI的诊断主要依靠胰腺外分泌功能检测,检测方法有直接试验和间接试验,其中直接试验是检测胰腺外分泌功能的金标准,其敏感度、特异度均超过90%[53],但由于该方法成本高昂、属侵入性检查,目前临床实施仍较有限。间接试验包括粪便脂肪检测、粪便弹性蛋白酶-1测定、13C混合三酰甘油呼气试验、尿苯甲酰酪氨酰对氨基苯甲酸试验等。虽然间接试验成本相对低廉,易于操作,但敏感度和特异度目前尚相对不足。因此,目前临床仍需通过详细询问患者临床症状特点,了解病史和基础疾病,查体营养状况等综合评估判断。治疗方法与普通人群基本一致,主要是改善患者消化道症状,预防并消除PEI导致的营养不良等。应用药物主要是胰酶替代治疗和辅助用药等[58]。胰酶替代治疗是首选治疗方法,通过进食时补充胰酶制剂,帮助营养物质的消化,达到改善消化道症状、提高生活质量、纠正营养不良的治疗目的。

5  胰腺癌(PC)

IBD是一种慢性炎症,因此其诱发胃肠道恶性肿瘤的可能一直受到关注,这其中也包括胰腺癌。一项对11 028例IBD患者(UC 5522例,CD 5506例)进行的回顾性研究[59]发现,合并PSC的224例患者较不合并PSC的患者PC发病率高(OR=11.22,95%CI:4.11~30.62)。韩国一项全国性大样本量IBD和癌症发病相关性的研究[60]显示,在15 291例IBD患者中(UC 9785例,CD 5506例),273例(1.8%)患有癌症(UC 198例,CD 75例)。男性UC和CD的PC发病率分别为2.42%(95%CI:0.66%~6.21%)和5.59%(95%CI:0.68%~20.20%),而女性UC和CD的PC发病率分别为1.26%(95%CI:0.03%~7.02%)和8.58(95%CI:1.04%~31.00%)。上述研究虽然有种族和性别差异的局限性,但可以初步说明IBD和PC之间存在联系。分析IBD诱发PC的可能机制,首先是应用免疫抑制剂导致机体的免疫监测受损,增加了PC等癌症的发病风险。再者,上述研究中IBD合并PSC的患者PC发病风险更高,可能是PSC对胆胰系统的慢性炎症刺激诱发了PC的发生[59]。因此,IBD患者应接受定期的包括胰腺在内的肠外检查[55]。

IBD诱发PC的诊断方法与普通人群相似,但也存在早期诊断困难的问题。诊断方法中血清CA19-9仍是临床较常关注的肿瘤标志物,但多项肿瘤标志物联合检测越来越受到重视。包括增强CT、MRI和MRCP等影像学检查是诊断PC的常用临床方法,但目前尚无标准的影像学筛查程序。采用ERCP和内镜超声引导下细针穿刺获得病理诊断仍是金标准[61]。综合多版本胰腺癌多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识,推荐多学科联合、关注胰管管径改变及循环肿瘤细胞的检测以实现早期诊断PC,使患者受益。治疗方面,尚无关于IBD合并PC的系统治疗方案。因此,推荐根据病情选择治疗措施。主要原则以手术治疗为主要手段,结合化疗、放疗、靶向治疗等辅助治疗,依每位患者的实际情况,制订更合理化及正规化的个体化治疗方案。

6  特发性胰腺炎(IP)

IP是指原因不明的AP。IBD诱发的IP亦有报道,总体发病率在0.38%~20.68%。一项对1057例IBD患者的回顾性研究[62]发现AP的发生率为2.74%(29/1057),其中IP的发生率为0.38%(4/1057)。另一项回顾性研究[63]对48例CD患者进行了检查,发现IP占诱发AP的8%。近期一项对185例IBD患者(CD 127例,UC 58例)的回顾性研究[64]发现:IP发病率高达20.6%(38/185),并以UC患者多见。此外,还发现IP患者5年的复发风险显著增高,首次复发的中位时间为4.4(2.9~12.2)个月。值得注意的是,在一项包括儿童在内的研究[65]发现,成人和儿童在被诊断为IBD前分别有0.06%(2/3500)和2.17%(10/460)出现IP,因此提出儿童IBD患者应注意随访IP的情况。

IP的诊断标准与AP一致,且影像学意义更大,但必须排除胆石症、饮酒、高脂血症等AP的诱因,方可考虑该诊断[66]。由于UC患者合并IP报道更多,临床应更引起关注。IBD合并IP的具体治疗原则与普通AP患者相同。此外,IBD合并IP有很高的复发风险,因此临床对有IP病史的IBD患者建议复查时行胰腺的影像学检查,以排除IP复发或慢性胰腺炎的风险。

7  血清淀粉酶和(或)脂肪酶无症状升高

在胰腺疾病中,血清淀粉酶、脂肪酶是十分常用和重要的辅助检查,但有研究发现IBD患者可出现血清淀粉酶、脂肪酶的无症状升高。一项对237例IBD患者的研究[67]发现,无症状的高淀粉酶血症和高脂血症为11%和7%,CD患者分别为17%和9%,UC患者分别为9%和7%,不明原因结肠炎患者分别为10%和5%。该研究还报道了淀粉酶和P-淀粉酶水平与内镜及病理严重程度相关。另一项研究[19]检测了180例IBD患者(UC 83例,CD 97例),发现8例(8.2%)CD患者的淀粉酶升高,其中4例(4.1%)为P-淀粉酶升高,但淀粉酶升高与临床表现或疾病进展部位无关。一项前瞻性研究[68]纳入了136例IBD患者(UC 70例,CD 66例),发现19例(14%)无症状淀粉酶或脂肪酶升高,且这种异常与CD活动指数、临床活动指数或C反应蛋白水平无关。

IBD患者中出现血清淀粉酶和(或)脂肪酶无症状升高的原因尚不清晰。有研究[69]认为,可能是IBD患者肠道的炎症使淀粉酶吸收增加,并可能与肾功能衰竭、唾液腺疾病或巨淀粉酶血症有关。目前该异常对IBD患者诊治的影响尚未见报道。

8  胰管异常

IBD患者中无症状的胰管异常也有报道。一项研究[70]通过MRCP发现,16.4%(13/79)的UC患者有胰管异常,但并未发现胰腺炎病史。另一项研究[71]发现IBD患者的胰管异常率为10.8%(8/79),其中有胰腺炎病史的患者3例,无胰腺炎病史的患者5例,且2组间胰管异常发生率无显著差异。目前尚无依据证实无症状的胰管异常是IBD胰腺受累,因此仍以随访观察为主。

9  小结

总之,IBD诱发的胰腺疾病由于症状易与IBD混淆,临床易忽视相关检查,如治疗不及时,可能会影响IBD的预后。因此,临床诊治IBD过程中应充分予以重视。AP是IBD诱发的最常见的胰腺疾病,它可能与IBD用药、胆石症、十二指肠受累、内镜等多种因素有关,需综合运用辅助检查明确诊断。如明确为药物相关需要及时停药,其余病因的AP治疗方法与普通人群相似。IBD合并AIP、CP、PEI和PC亦有报道,但机体发病机制尚不清楚,目前的研究仍建议沿用普通人群的诊治策略。无症状的血清淀粉酶和(或)脂肪酶升高、胰管异常与IBD诱发胰腺疾病或受累是否相关仍无依据,可能随着相关机制的深入研究发现新的治疗方向。

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治疗,炎症性肠病

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