AI检验项目挖掘实践,看医检数字化创新有哪些……

2020
07/15

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临床检验主要是运用物理学、化学和生物学等实验方法,对各种标本进行定性或定量分析,为医生临床诊断提供可靠依据。

互联网医学检验,以互联网为载体整合了云计算、大数据和线下医学检验数据,满足了医学检验系统对信息传送高效、诊断决策精准的要求。

近年来,人工智能(AI)在医疗检验领域大放异彩,人工智能在样本处理、形态学检验、检验结果审查等过程中发挥着重要作用,有效减少了检验工作人员因主观性导致的误差,提高了检验人员的工作效率。

对独立医学实验室(第三方医学检验实验室)而言,结合互联网医学检验与人工智能,在商业模式方面,独立医学实验室可以作为一个中转站,将低级别医院检验数据智能处理后,个性化传送到特定的较高级别医院进行更专业的诊断。

也可以是一个更高级的拥有丰富医学知识和医学诊断经验的医学专家系统,直接将诊断结果打印成报告传回较低级别医院。

在检验技术方面,人工智能与互联网技术,不断推进高度自动化的同时,也可以基于大数据,进行检验项目及意义的重新挖掘。

接下来给大家介绍几个具体的实例,里面一部分已经转化为成熟的产品,另一部分正在研究与突破,其中国内已有ICL企业,走在了前列。

1.肿瘤标志物

肿瘤标志物又被称为肿瘤标记物,是指只存在于恶性肿瘤中,由恶性肿瘤细胞产生,或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生并能反映肿瘤发生、发展情况,监测肿瘤对治疗反应的一类物质。

检验人员一般是采集肿瘤患者的血清,组织,排泄物或体液,再通过一些生化分析方法如色谱-质谱结合方法、毛细管电泳-质谱结合法和核磁共振波谱等方法进行检测得到一些特异性物质的数据。

特异性物质相关数据一般比较巨大,且不是所有数据都与肿瘤相关,这一问题的存在长期影响着检验医生对病情的分析,而数据挖掘技术的出现解决了这一问题,最常用的数据分析方法包括主成分分析和人工神经网络。

有学者在研究肝癌标志物时,以肝癌患者的外周血清为样本,采用基于NMR的代谢组学分析技术,结合模式识别技术:

  • 主成分分析法(PCA)

  • 偏最小二乘判别分析(PLS-DA)

  • 正交偏最小二乘分析(OPLS-DA)

  • 代谢物生物功能富集

找出肝癌的肿瘤标志物并进行分析,发现包括α-葡萄糖、β-葡萄糖苯、丙氨酸、琥珀酸、赖氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、肌酸、柠檬酸盐在内的九种标志物水平升高。

包括低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、N-酰基糖蛋白(NAG)、异亮氨酸、缬氨酸、胆碱酸盐和丙酮物质在内的7种标志物水平降低,并绘出了肝癌标志物通路图如图1。

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2 核酸分子

核酸分子相关的数据挖掘常用方法有两类,一类是针对核酸序列进行预测分析,另一类是利用核酸与蛋白质相互比较进行预测分析。

前者是通过分析核酸序列找出某种特定基因或者功能位点的位置,后者是通过比较核酸序列和蛋白质序列之间的相似性区域和保守性位点推测两者的进化关系。

针对核酸序列进行预测分析的核心是核酸序列相似性研究,研究思路是给定一段核酸序列,在某个核酸序列库中查找与该段核酸序列相似性大于某个阈值的序列。

典型的基于遗传算法的核酸相似性对比算法有:

  • SAGA(sequencealignmentbygeneticalgonthm)算法

  • MUSLE(multiplesequencealignmem)算法

国外学者利用SAGA算法基于肺和器官受累表型的协变量进行了多点连锁分析,证明了影响非裔美国人结节病临床表现的基因可能与疾病易感性的基因不同。

国内学者以程序性细胞死亡相关基因PDCD5为靶分子,基于数据挖掘对其核酸与蛋白质序列关系进行分析。

采用微阵列方法进行表达谱分析,得出PDCD5不仅仅参与细胞凋亡过程,还通过与核糖体的某些潜在作用影响特定蛋白质的翻译表达。

3 药物基因组学

药物基因组学结合了基因组学和分子药理学,通过计算机科学以及数学理论研究基因序列变异及其对应药物反应,高效地为特定人群寻找合适药物。

检验人员一般通过服药后患者的体液或者排泄物获取药物敏感性数据。

Dong等使用癌细胞系百科全书(CCLE)中的基因表达特征和药物敏感性数据,基于支持向量机(SupportVectorMachine,SVM)和递归特征选择工具来构建预测因子。

通过在独立的数据集癌症基因组计划(CancerGenomeProject,CGP)进行交叉验证。

验证模型在对GDSC (GenomicsofDrugSensitibityinCancer,抗癌药物敏感性基因组学)数据集常用的几种药物,与其对应基因表达关系的预测具有较好的稳健性。

国外学者基于小二乘支持向量机和随机森林算法,对70种乳腺癌细胞系、90种对应抗癌症药物反应的相关分子特征进行分析。

最终发现治疗反应是在基因组的多个水平上进行的,将患者与基于转录亚型的治疗相匹配将提高药物应答率。

4 形态学检验

目前检验科进行细胞形态学分析时均是以人工镜检为金标准,但是人工镜检主观因素影响大,需要专业的检验科人员进行操作,操作繁琐、耗费时间长,不适用于大规模筛查。

人工智能的出现为形态学检验的困境带来了转机,人工智能辅助形态学检验的思路一般可以分为检测任务,分割任务和分类任务。

检测任务一般是定位目标细胞并进行计数,分割任务一般是分割目标然后进行面积或体积的量化分析,分类任务一般是面对种类较多较复杂的形态学分析时在检测或分割的基础上对目标细胞进行进一步的形态学分析。

图2中列举了几种典型的细胞形态学分析的应用。

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5 血细胞形态学分析

血常规检查是诊断血液系统相关疾病的最基本检验项目,检验内容包括血细胞计数和血细胞形态学检查两个方面。

由于血细胞形态学分析对检验人员水平要求较高且工作量大,故血细胞形态学分析是目前各级医院检验科的薄弱环节之一。

血细胞形态学检查自20世纪50年代~60年代以来主要以显微镜为检测工具进行人工镜检。

人工智能的出现推动了自动化血细胞分析仪的发展,将检验医生们从繁重的血细胞形态学镜检工作中解放出来。

国内学者利用显微镜从外周血图片中采集分辨率为360像素×363像素的五类白细胞单个图像作为训练数据。

在深度学习框架Caffe上搭建由LetNet网络模型删减优化而得来的轻量高效新网络CCNet。

该网络模型对979张5类细胞图像的最佳分类准确率达到99.69%。

市面上常见的智能血细胞分析仪有希森美康XS-500i全自动血细胞分析仪和CellaVision的DM96全自动血细胞形态学分析仪等。

6 染色体核型分析

染色体核型分析是根据人类染色体数目和结构异常的类型,以推断染色体异常与疾病关系的一种诊断技术。

检验医生在进行核型分析前一般将细胞培养至有丝分裂中期并固定,再选取染色体分裂相完整独立,相对疏散,染色体形态适中无交联缠绕的部分进行分析。

国外学者对近年来自动染色体分类系统领域的突破性研究进行了全面回顾。

首先回顾了特征提取的方法,然后再进行基于神经网络的染色体分类器调查。

特征提取主要是基于染色体形态,条带,着丝粒位置等特征进行分析。

国外有人使用从50个狭窄的骨中期细胞中提取的2287个染色体,开发了一款可以通过定位染色体着丝粒位置锁定染色体的算法。

采用了具有两层概率的神经网络用于染色体的分类,将分类过程分为两个步骤,在第一步骤中,将染色体分为6组,在第二步中,将6组的染色体分为24个类。

市面上常见的染色体核型分析系统有VideoTes公司的T-Karyo染色体核型分析系统,德适生物的AutoVision染色体智能分析工作站等。

7 精子质量分析

精子质量分析主要包括精子数量、精子体积、精子活跃程度,精子活跃程度又可以分为运动活跃型、非运动活跃型、完全不动型。

精子形态学检验时,检验医生一般将精液稀释后制成样本在显微镜下肉眼观察精子形态、密度、活动率,并且进行计数。

国外学者开发了一套精子形态分析算法,检测和分析人体精子的不同部位,该算法在消除图像噪声的同时增强了图像的对比度。

算法模型能够识别出精子的不同部分,分析每个部分的大小和形态,最后将精子分类为正常精子或者异常精子。

并提出了一种分割精子顶体,核和中段的算法,该算法利用自适应混合方法(AMM)、马尔可夫随机场(MRF)模型。

获取和升级分类条件概率密度函数(CCPDF)以及每个像素类别的先验概率,最后达到精子分割目的

8 阴道分泌物有形成分分析

阴道分泌物有形成分分析,一般是检验医生将稀释后的阴道分泌物制成样本。

在显微镜下用肉眼观察上皮、线索、球菌、念珠菌、杆菌、滴虫、白细胞等有形成分的形态和数量。

并根据这些指标为阴道环境清洁度分级,是诊断细菌性阴道炎(BV)、滴虫性阴道炎、混合感染型阴道炎等多种妇科疾病的重要依据。

国内学者利用人工神经网络改进的模糊识别算法对白细胞进行识别,并且基于纹理特征和几何特征利用传统算法识别上皮细胞、杆菌和球菌。

目前市面上已有的阴道分泌物形态学分析仪有丽拓生物的阴道分泌物分析仪LTS—V800等。

9 液基薄层细胞有形成分分析

液基薄层细胞有形成分分析,主要是通过人工镜检检测宫颈是否存在细胞增生,从而判断宫颈是否病变。

国内学者提出了一种基于YOLO(YouOnlyLookOnce)模型的算法对液基薄层细胞进行识别,该算法利用700张来自不同视野下的液基薄层细胞进行训练。

考虑到液基薄层细胞黏连严重,提取图像特征的基础网络过深会导致过拟合,故使用Resnet50作为基础网络。

该算法模型对液基薄层细胞识别率为87%,对液基细胞团簇的识别准确率为75.9%。

已有ICL企业,进行了这方面的探索,金域医学与华为云在2019中国生物产业大会上联合宣布,双方在人工智能(AI)辅助病理诊断应用开发方面取得突破性进展。

金域医学病理专家团队与华为云AI团队合作,首次基于病理形态学,通过深度学习技术,训练出精准、高效的AI辅助宫颈癌筛查模型。

该模型在排阴率高于60%的基础上,阴性片判读的正确率高于99%,同时,阳性病变的检出率超过99.9%。

这是目前国际上已公布的AI辅助宫颈癌筛查的最高水平。

通常情况下,细胞病理医生镜下阅读宫颈细胞涂片,平均每例要花费6分钟,而AI识别仅需36秒。

通过AI辅助宫颈癌筛查模型判读速度是人工判读的10倍。

10 尿液有形成分分析

尿液有形成分分析,一般是医生将尿液制成样本直接在显微镜下用肉眼观察红细胞、白细胞、上皮细胞、各种复杂管型以及各种结晶。

尿液显微镜检查是诊断泌尿系统疾病的重要手段。

国内学者基于BP(backpropagation)神经网络改进算法对白细胞进行识别。

选用LeNet-5网络模型基于matlab平台实现网络对白细胞、红细胞、结晶的识别。

然后将深度学习图像识别结果与传统算法进行比较,证明了深度学习算法的优越性。

市面上常见的尿液有形成分分析仪有迈瑞的EH-2080全自动尿液有形成分分析系统等。

11 粪便有形成分分析

粪便有形成分分析,一般是检验医生将稀释后的粪便制成样本。

在显微镜下用肉眼观察红细胞、白细胞、巨噬细胞、上皮细胞、酵母菌、脂肪滴、虫卵等有形成分。

粪便有形成分分析对多种肠胃病诊断有重要参考意义,如果粪便中存在虫卵基本上可以断定患者感染寄生虫。

有学者提出了一种通过数字图像处理和人工神经网络从显微图像中提取粪便标本中人寄生虫卵的形态特征的算法。

该算法利用了包含七个普通人类蠕虫卵的82个显微图像作为数据库。

基于形状,外壳光滑度和大小的3个形态特征利用人工神经网络进行训练,算法模型正确分类率为90.3%。

12 骨髓细胞形态学分析

骨髓细胞形态学分析时,检验医生一般直接在显微镜下观察骨髓刺穿术所制得的骨髓图片。

低倍镜下观察骨髓增生程度,有无异常细胞,并且对巨核细胞进行计数,油镜下对有核细胞分类计数并且观察细胞形态。

骨髓形态学分析可以用于多种疾病的诊断,如急性白血病、自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等。

骨髓细胞形态学分析与血细胞形态学分析原理一致,只是检测细胞类别和样本获取位置有所不同。

参考资料:

1.湘潭大学学报(于卷积神经网络的体液细胞图像有形成分的特征识别方法研究)

2.液晶与显示(基于YOLO模型的宫颈细胞簇团智能识别方法)

3.中国生物医学工程学报(基于卷积神经网络的外周血白细胞分类)

4.南方医科大学学报(人工智能助力检验医学发展)

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