肝癌远程会诊:全球肝癌创新药物进展全览

2020
07/14

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肝癌远程会诊:全球肝癌创新药物进展全览

肝癌远程会诊:全球肝癌创新药物进展全览

肝癌,又被称为原发性肝癌,是一种相对罕见但死亡率很高的癌症。和其他癌症一样,肝癌也始于细胞生长失控并进而侵袭其他正常的细胞的生长空间。

肝脏主要由肝细胞组成,但同时也包括了沿肝脏血管排列的细胞和肝脏中的胆管细胞。肝脏中不同类型的细胞可形成多种类型的良性和恶性肿瘤,这些肿瘤的病因不同,治疗方法和预测方法也不尽相同。

肝癌的发病率由1970年代中期开始上升,且这种上升的状态被预计至少会持续到2030年。全球肝癌的发病率亦在上升。2017年12月发表在《JAMA Oncology》上的一项研究表明,1990年至2015年间,全球肝癌的发病率提高了75%。其中,肝癌在撒哈拉以南的非洲地区和东南亚地区的发病率最高,而蒙古国的肝癌发病率则远超过其他任何国家。

据美国癌症协会估计,截至2020年,美国原发性肝癌和肝内胆管癌的确诊病例中将共有约42,810例为新增病例(其中男性30,170例,女性12,640例)。全世界每年有超过80万人被诊断出患有肝癌。在全球的大多数地区内,男性肝癌的发病率和死亡率较女性都高出2至3倍。肝癌的全球病例数量排在第五位,而患肝癌导致死亡的男性数量更是排在第二位。

现在,肝癌是导致美国癌症死亡人数增长的最重要的原因。据美国癌症协会估计,截至2020年,约30,160人(其中20,020男性,10,140女性)将死于原发性肝癌和肝内胆管癌。在全球范围内,肝癌是2018年第六大最常被确诊的癌症和第四大癌症死亡的主因,每年约有841,000例新增病例和782,000例死亡病例。

本报告旨在概述肝癌,并探讨针对肝癌患者及其护理者的当前疗法,正在开发的药物以及未来的治疗前景。

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肝癌总览

肝癌可分为两种类型。一种是原发性的,即癌细胞产生于肝脏本身;另一种是转移性的(继发性的),即癌细胞是由身体其他部位扩散至肝脏的。

原发性肝癌可以分为以下几种类型,取决于具体发生癌变的细胞类型。

肝细胞癌:成年人群体中最常见的肝癌形式。肝细胞癌可以具有不同的生长方式,有些始于单个肿瘤逐渐变大,到了疾病晚期才扩散到肝脏的其他部位。另一种形式始于肝脏中出现的多个小癌结,而不仅仅是单个肿瘤,这也是肝细胞癌在美国发生的最常见的形式。  

肝内胆管癌(胆管癌):大约10%至20%的始于肝脏本身的癌症属于肝内胆管癌,这种癌症是由在肝脏中排列成小胆管形式的细胞开始的。  

血管肉瘤:一种罕见的癌症形式。它始于肝脏血管内壁的细胞。由于这些肿瘤生长迅速且通常分布十分广泛,以至于很难被发现时利用手术方式将其切除。化学疗法和放射性疗法可能有助于减缓疾病的发展,但是这些癌症通常很难被治愈。  

肝母细胞瘤:一种及其罕见的癌症形式,通常发生于儿童,尤其是在4岁以下的儿童。尽管这些肿瘤如果扩散到肝脏外则更难处理,患有此类肿瘤的儿童中大约有三分之二的概率可以通过手术和化学疗法成功治愈。

继发性肝癌(转移性肝癌):大多数情况下,当我们在肝脏中发现癌细胞时,癌症其实并非从肝脏开始,而是从身体的其他部位(例如胰腺、结肠、胃、乳房或肺)转移过来的。这些肿瘤的命名和治疗要根据其最初所在的身体部位。在美国和欧洲,转移性肝肿瘤比原发性肝癌更为常见,在亚洲和非洲的许多地区则正好相反。

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病因和风险因素

肝癌通常是由于肝细胞DNA发生突变导致,突变的结果之一是细胞可能开始失控生长,并最终形成肿瘤,也就是大量的癌变细胞。很多因素都会增加患肝癌的风险,包括以下几类:

感染慢性乙型或丙型肝炎病毒。这是在全球范围内引致肝癌最重大的风险因素。这些病毒可以通过共用被污染的针头,无保护措施的性行为和孕妇分娩实现在人与人之间的传播;  

肝硬化;

某些遗传性肝病,包括血色素沉着症和威尔逊氏病;

某些遗传性代谢疾病;

糖尿病和/或肥胖症;

非酒精性脂肪肝疾病;

接触黄曲霉毒素。黄曲霉毒素是由生长在储存条件恶劣的农作物上的霉菌产生的一种有毒物质,农作物可能被黄曲霉毒素污染,而最终导致由这些农作物生产形成的食品的污染。在美国,食品安全法规限制了可能由黄曲霉毒素导致的污染,但在非洲和亚洲的某些地区黄曲霉毒素带来的食品污染则仍然比较普遍;

接触砷;

过量饮酒。

预期寿命

肝癌患者的预期寿命取决于癌症所处的临床分期和发症部位。一般而言,能够接受以手术方式阻断癌症的患者,无论癌症属于第几期,其存活率都较高。美国癌症协会依据美国国家癌症研究所(NCI)维护的SEER数据库中的信息提供了不同类型癌症的生存率统计数据。SEER数据库根据癌症的扩散程度,追踪了美国肝癌患者的5年相对生存率。被诊断出患有肝癌的人基于不同癌症分期的5年相对生存率如下:

局部性意味着癌症仍仅局限于肝脏,包括了处于I、Ⅱ期和某些处于Ⅲ期的癌症。局部性肝癌患者的5年相对生存率约为31%。

区域性意味着癌症已经发展到肝脏附近的器官或扩散到肝脏附近的淋巴结,这包括了处于ⅢC期和ⅣA期的癌症。区域性肝癌的5年相对生存率约为11%。

扩散性是指癌症已经扩散到远处的器官或组织,等同于ⅣB期癌症的状况。扩散性肝癌的5年相对生存率约为3%。

诊断策略

大多数肝癌的诊断最初是由于它们引起的症状,包括体重突然减轻,食欲不振,恶心或呕吐,肝脏肿大,脾脏肿大,腹部或右肩胛骨附近疼痛,腹部肿胀或积水,瘙痒和黄疸等等。如果综合考虑症状和身体检查结果认为有肝癌的可能性,患者会接受进一步测试,包括影像学检查,实验室检查以及肝组织活检。

超声波通常是检查肝脏时的首选,可以检测到正在肝脏中生长的肿瘤,如发现异常可进一步检测是否患有癌症。

影像检查使用X射线、磁场或声波创建人体内部的图像。

计算机断层(CT)扫描是一种可以生成详细图像的X射线检查。腹部的CT扫描检测到多种类型的肝肿瘤,还可以提供有关肝脏或腹部其他部位以及附近血管中任何肿瘤的大小、形状以及位置信息。

磁共振成像(MRI)扫描通过使用无线电波和强磁体而非X射线来创建体内软组织的详细图像。它们可以分辨良性肿瘤和恶性肿瘤,还可以查看肝脏内部及周围的血管,判断是否有阻塞,并帮助检查肝癌是否已经扩散到身体的其他部位。

血管造影是用于检查血管的一种X射线技术。在拍摄X射线图像的同时,血管造影通过将造影剂或染料注射到动脉中以勾勒出血管轮廓。血管造影技术还可以对为肝癌供血的动脉显影,帮助医生确定癌症是否可以被切除并计划相关手术。它还可以用来帮助指导某些类型的非手术治疗。

如果成像结果并不确定,则可以进行其他类型的测试,包括以下:

活检:活检通过取出组织样本检查以判断其是否为癌症。有时,确认肝癌存在的唯一方法就是进行活检,然后送到病理实验室进一步检查。

实验室化验可以帮助诊断肝癌,并确定可能导致肝癌的原因。化验检查还可以确定肝脏和身体其他器官的机能状况,从而决定治疗的方式。

甲胎蛋白血液(AFP)测试。AFP是一种在患有肝病、肝癌、怀孕或其他癌症的成年人中检测到含量很高的蛋白质。如果患者的AFP水平很高,则代表该患者可能患有肝癌。该测试对已经被诊断出患有肝癌的人也很有用。AFP的含量水平可以帮助确定治疗的可行方案,在治疗过程中,亦可以使用该水平测试来了解治疗的进展情况。因为如果治疗有效,AFP水平理应下降。该测试还可以在治疗后用以寻找癌症复发的可能征兆。

其他检查则包括关于病毒性肝炎、肝肾功能、血液凝固和全血细胞数的检查。

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当前疗法

目前肝癌的治疗方法包括了手术、消融、栓塞治疗、放射、靶向治疗、化学疗法和免疫疗法。具体治疗方法取决于肝癌所处的期数。

手术:治疗肝癌的最佳选择是手术切除(通过手术切除肿瘤)或肝脏移植。  

消融:消融是一种在不需要手术切除肝肿瘤的情况下消灭它们的治疗方法。这种技术通常用于一些仅被发现患有小肿瘤的患者,并且手术对于他们来说并非一个好的选择(通常是由于健康状况不佳或肝功能下降)。

栓塞术是将物质直接注入肝脏动脉以阻断或减少肝脏中流向肿瘤的血液的过程。栓塞疗法用于无法进行手术切除肿瘤或消融疗法且肿瘤尚未扩散到肝脏以外的患者。

放射疗法使用高能量的射线杀死癌细胞。

化学疗法(简称化疗)

靶向疗法:这是一种癌症疗法,使用药物或其他物质在绕过健康细胞的同时更精确地识别和攻击癌细胞。靶向疗法还可以搭配辅助其他疗法,例如化学疗法,来识别并靶向癌细胞。治疗肝癌的靶向疗法包括拜耳的多吉美 (索拉非尼)和卫材的乐卫玛 (乐伐替尼)。在某些情况下,索拉非尼变得无效,则会使用其他治疗方法代替,包括拜耳生产的拜万戈(瑞戈非尼),益普生生产的Cabometyx(卡博替尼)和礼来生产的Cyramza(雷莫卢单抗)。

免疫疗法,又被称为免疫检查点抑制剂,通过利用人体自身的免疫系统来发现并摧毁癌细胞。免疫疗法的案例包括默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)和百时美施贵宝的Opdivo(纳武利尤单抗),两种药物均以PD-1为靶标。

PD-1是免疫系统细胞上被称为T细胞的一种蛋白质,通常用于阻止免疫细胞攻击人体内的其他细胞。通过阻断PD-1,这些药物可增强人体自身细胞针对癌细胞的免疫反应,从而使某些肿瘤缩小或减慢其生长。这些药物亦可用于已接受靶向药物多吉美治疗的肝癌患者。

新药研发管线

目前正在通过临床试验探索各种疗法。除了上面列出的靶向治疗和免疫治疗之外,常见的临床试验目标和机制还包括:

甲胎蛋白(AFP)抑制剂:甲胎蛋白(AFP)是肝细胞癌(HCC)的诊断标记。不良预后与血清AFP浓度之间存在直接关系。大约70%的肝细胞癌患者中发现AFP浓度升高。  

多激酶抑制剂通过抑制多种细胞内和细胞表面激酶起效。药物抑制的激酶中一部分与肿瘤的生长和癌细胞的转移进程有关,从而间接降低了肿瘤细胞的生长和复制。  

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂:FGFR4是FGF的酪氨酸激酶受体,参与多种细胞过程。在很多常见的实体瘤和血液系统恶性肿瘤中,FGFR4的高活化与其特异性配体FGF19的扩增密切相关,同时它也作为驱动癌变和进展的致癌基因。  

PD-1抗体:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种抑制性受体,却会在某些肿瘤细胞上显性,并通过降低人体体内T细胞活性而导致免疫系统下降。抗PD-1单克隆抗体会阻断PD-1受体,让T细胞不再受到抑制,因此激活了人体体内针对肿瘤细胞的免疫反应。  

TGFβ:转化生长因子-β(TGF-β)是控制人体一系列细胞功能的结构相关蛋白家族。在癌症晚期,TGF-β有促进肿瘤细胞生长的作用,增加肿瘤浸润性和加速其转移,因此TGF-β活性升高一般与临床预后不良反应有关。  

A3腺苷受体(A3AR)激动剂:A3AR有抗炎,抗癌和抗缺血细胞的保护作用。该受体在炎症和癌细胞中有升高。

在2020年1月有892个临床试验(包括招募患者中、尚未招募、开始实验、停止招收患者等阶段)开展。其中有255个行业主导和资助的研究,其余由美国政府机构或由大学,医院等资助。有721个研究是药物干预性研究,其余为观察性研究。

如果按地理位置细分,315个研究位于美国,其余遍布全球。如果按阶段细分,处于第1阶段的有192个试验,第2阶段的有285个试验,第3阶段的有115个试验。其余的处于第4阶段或其他类型,包括行为改变或观察性研究,这些研究均采用饮食疗法和设备观测。

肝癌市场包含各种规模的制药和生物技术公司。市场份额由卫材公司占主导地位,目前正在进行7个研究,其次是默沙东(6个研究)、礼来(5个研究)、百时美施贵宝、小野制药和诺华(分别有4个研究)。阿斯利康、百济神州和拜耳排在后面,分别有3个研究。

肝癌临床试验前五位。注意:本报告并不意味着全面的临床药物实验统计,可能会在无意中排除某些正在开发或临床试验中的药物,尤其是在美国以外的试验。

卫材正在评估激酶抑制剂乐伐替尼单药治疗肝癌,并在Ⅰ期和Ⅲ期的7个研究中以各种组合的形式进行评估。乐伐替尼已被FDA批准上市,商品名为乐卫玛,用于甲状腺癌、肾细胞癌和无法手术的肝细胞癌患者。

默沙东公司正在通过6个研究(包括Ⅰ/Ⅱ期,Ⅱ期和Ⅲ期)评估帕博利珠单抗和tepotinib。帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体1(PD-1)阻断抗体,已被批准上市用于多种癌症适应症。临床研究正在评估帕博利珠单抗作为单药治疗和与乐伐替尼联用的效果。同时默沙东还在研究c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂tepotinib的临床效果,其Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果曾在2018年6月披露。

礼来公司有5项研究中开发了两种针对肝细胞癌的药物,分别是Galunisertib(LY2157299)和雷莫芦单抗。Galunisertib是有效的小分子拮抗剂,可特异性抑制转化生长因子-β受体I(TβRI)。Ⅱ期临床试验的结果于2019年4月发表在《肝脏国际》杂志上。在该试验中,Galunisertib治疗对肝癌HCC患者具有可控的安全性。较低的基线AFP以及AFP或TGF-β1水平的反应(相对于无反应)与更长的生存期相关。雷莫芦单抗是人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂。它已被批准上市,用于治疗患有胃癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和AFP高的肝细胞癌。

百时美施贵宝与小野制药正在合作评估纳武利尤单抗作为单一疗法的效果,并结合了 4项研究。纳武利尤单抗是一种程序性死亡受体1(PD-1)阻断抗体。它已被批准为商品名Opdivo用于多种癌症,包括被加速批准治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

诺华目前正在进行多项临床试验,其中有4项研究正在评估PDR001单药治疗和联合治疗。PDR001是一种完全人源化的PD-1单抗,正在与以下几种药物进行联合用药评估:诺华的单克隆抗体NIS 793(靶向转化生长因子β(TGF-β));卡马替尼(INC280),Incyte Corporation在2009年向诺华授权的一种口服且高效的MET抑制剂;以及索拉非尼(Nexavar)。

阿斯利康目前正在进行三项Ⅲ期临床研究,以评估durvalumab(度伐利尤单抗)的效用,度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体,可阻断程序性细胞死亡配体1(PD-L1)与PD-1的相互作用。度伐利尤单抗已被批准为非小细胞肺癌的治疗方案—Imfinzi(商品名,中文商品名:英飞凡)。目前的研究包括EMERALD-2(单药与贝伐单抗或durvalumab联合使用),EMERALD-1(单药经栓塞(TACE)与durvalumab和贝伐单抗联合使用)和HIMALAYA(durvalumab联合tremelimumab联合治疗和durvalumab单药联合索拉非尼)。2017年6月报道了durvalumab单药治疗的安全性和临床活性。

拜耳有3项研究正在进行中。一项研究正在使用瑞戈非尼 用于治疗在真实世界中诊断为无法切除的肝细胞癌的患者。另有一项与默沙东合作的处于1b期的临床研究,用于评估使用瑞戈非尼和帕博利珠单抗联合治疗未进行过全面治疗的晚期肝癌HCC患者。第三项研究正在评估copanlisib(一种激酶抑制剂)与纳武利尤单抗联合使用来治疗实体瘤患者的疗效。

BeiGene(百济神州)正在评估替雷利珠单抗(BGB-A317)——一种针对免疫检查点受体PD-1的人源化单克隆抗体,以及sitravatinib-一种可选择性抑制受体酪氨酸激酶和分裂家族受体的抑制剂。百济神州目前正在进行三项临床试验,以评估替雷利珠单抗(Ⅱ期)单药;替雷利珠单抗联合索拉非尼(Ⅲ期);以及西曲伐他尼作为单药治疗和联合替雷利珠单抗(Ⅰ/期)的临床试验。

Ⅲ期临床试验

Exelixis正在进行COSMIC-312的Ⅲ期试验和COSMIC-021的Ⅰ/Ⅱ期试验评估卡博替尼和阿特珠单抗的联合治疗。卡博替尼是一种靶向药物,可抑制包括MET、AXL、VEGF受体和RET在内的酪氨酸激酶受体的活性。在2018年ASCO GI癌症专题讨论会上,来自CELESTIAL第III期试验的数据报告呈现,与安慰剂相比,卡波替尼可显着改善先前接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的总体生存率和术后生存率,同时没有额外的安全性隐患。

Immunitor已开发出每日一次的口服免疫治疗疫苗hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)。Ⅱ期试验的结果于2017年4月发表在《肝细胞癌杂志》(Journal of Hepatocellular Carcinoma)上,实验对75例晚期肝癌患者进行了开放标签的免疫治疗疫苗的评估,随访12个月后有90%的患者仍然存活。此外,在中位治疗2个月后,75名患者中有50名患者的AFP下降,这表明三分之二的研究人群对免疫疗法有反应,因为AFP的下降与肿瘤缩小呈正相关。

恒瑞医药正在研究卡瑞利珠单抗(SHR-1210),PD-1受体的人源化单克隆抗体。一项Ⅱ期研究正在招募患有原发性肝癌或胆道癌的患者,以结合阿帕替尼(一种选择性抑制VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂)或化疗(FOLFOX4或GEMOX方案)来研究SHR-1210的效果。

另一项Ⅲ期研究也正在招募从未接受过全身治疗的晚期肝细胞癌患者。这项研究的患者将接受卡瑞利珠单抗加FOLFOX4(化疗)的联合治疗。此前的Ⅱ期临床试验结果表明卡瑞利珠单抗加FOLFOX4或GEMOX化疗耐受性良好,基于患者的客观应答率和疾病控制率显示出明显的效果。

罗氏正在进行Ⅱ期和Ⅲ期研究(IMbrave050和IMbrave150)用于评估阿特珠单抗(一种针对PD-L1蛋白的人源化单克隆抗体)与贝伐单抗(VEGF抑制剂)组合使用。2019年10月,IMbrave150的结果表明该组合能够延长患者总体生存期和延长无进展生存期。此前阿特珠单抗已被批准应用于肺癌治疗,商品名为Tencentriq。贝伐单抗也已被批准用于多种癌症,商品名为Avastin。

Ⅱ期临床试验

Can-Fite BioPharma拥有的namodenoson(CF-102),是一种小分子口服药物,对A3腺苷受体(A3AR)具有高亲和力和选择性。2019年9月,Can-Fite就最近完成的肝癌HCC治疗II期研究与美国FDA成功完成了II期会议。在会议中,FDA同意Can-Fite提出的关键性III期试验设计,以支持新药申请的提交和批准。Can-Fite预计在2020年下半年开始这项研究。

信达生物正在进行Ⅱ/Ⅲ期研究(ORIENT-32),以评估信迪利单抗和IBI305(贝伐单抗生物仿制药)的组合效果。信迪利单抗是一种完全来自人体内的IgG4单克隆抗体。它可以与人体T细胞表面表达的PD-1特异结合,从而阻断癌细胞在该免疫的逃逸途径,同时重新激活T细胞并释放细胞因子来杀死肿瘤细胞。IBI302是bevacizumab 贝伐单抗的生物仿制药候选产品,是重组人源化抗VEGF单克隆抗体的注射药物。

Regeneron正在与赛诺菲合作,进行一项针对经手术切除肿瘤患者的Ⅱ期试验,适应症中包括了肝癌。该试验旨在评估Cemiplimab作为新辅助治疗单抗的效果。Cemiplimab是一种程序性死亡受体1(PD-1)的阻断抗体。它已被批准用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌患者,商品名为Libtayo。

TaiRx正在评估CVM-1118与索拉非尼的组合。CVM-118调节血管生成拟态(VM),一种与肿瘤转移和不良的临床预后有关的机制。据报道,当用强效VEGF抑制剂(如索拉非尼)治疗患者时,VM在缺氧状态下的肿瘤中特别活跃。

医起Yiviva已开发出YIV-960(PHY906,KD018),一种中草药提取物,灵感来自1800年前的经典中药方,用于治疗各种胃肠道症状,包括腹泻,恶心和呕吐。大量的临床和临床前研究表明,YIV-906可能具有协同的抗癌活性,并能降低胃肠道对于包括索拉非尼在内的癌症的毒性。该计划2期试验将调查YIV-906的功效和机制, 同事作为sorafenib索拉非尼的辅助药物来治疗患有乙型肝炎或其他相关的肝细胞癌的患者。

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Ⅰ/Ⅱ期临床试验

Abivax正在研究ABX196,一种能够激活iNKT细胞(非变体自然杀伤性T细胞)的合成糖脂激动剂。健康受试者的Ⅰ期临床试验已经完成,证明了其安全性和耐受性以及对iNKT细胞的有效激活。目前最新的研究正在评估ABX196与nivolumab联合给药。

AVEO Oncology与阿斯利康合作,正在评估Tivozanib与度伐利尤单抗的联用效果。Tivozanib是一种口服(每日一次)的VEGF酪氨酸激酶抑制剂。AVEO Oncology于2006年从Kyowa Kirin获得了Tivozanib的许可,并已在欧盟,挪威,新西兰和冰岛等地获批用于晚期肾细胞癌(RCC)。2018年一月从药物的Ⅰ/Ⅱ期研究中期报告显示出组合药物的有效性和安全性。

Boston Biomedical 有两种药物正在研发中:napabucasin (BBI-608) 和amcasertib (BBI-503)。尽管相关药物实验不再招募患者,但目前仍有两项针对肝细胞癌的临床试验在进行中。Napabucasin是一种口服制剂,通过靶向STAT3来抑制癌细胞的干性。Amcasertib是一种口服制剂,旨在通过靶向干性激酶抑制癌症干性途径,比如Nanog。

优瑞科生物技术有限公司正在研发一种用于成人的自体T细胞产品(ET140202),用于治疗AFP阳性/HLA A-2阳性的肝细胞癌。这款产品通过对自体T细胞进行基因修饰,使其携带能够通过靶向肿瘤特异性细胞内抗原,从而生成细胞杀伤作用的TCRm(T细胞受体模拟)构建体。数据中显示2018年9月在中国进行的人体首次POC(进行验证的概念的项目)研究表明ET140202具有良好的安全性,没有观察到细胞因子释放综合征或药物相关的神经毒性。

Genoscience Pharma已开发出一种喹啉衍生物GNS561。这款药物是一类新颖的口服小分子,能够诱导多种细胞效应,例如抑制细胞自噬,诱导细胞凋亡和调节细胞分裂周期。目前正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验预计已经在2020年一月完成。

Medivir正在研发MIV-818,通用名troxacitabine(曲沙他滨),一种口服核苷类似物,可精准靶向肝脏,具有高水平的抗肿瘤活性。该药物的临床试验招募了肝细胞癌患者,肝内胆管癌患者和实体瘤肝转移患者。

浩鼎生技(中国台湾)正在研究OBI-3424,一款新型小分子药,可选择性靶向醛糖-酮基还原酶1c3(AKR1C3)高度过表达的癌症细胞,能在存在AKR1C3酶的情况下选择性释放有抗癌效果的DNA烷基化剂。AKR1C3过表达已被发现出现在许多治疗抵抗或难以治疗的癌症(包括肝细胞癌)。2018年6月该药开始在包括肝细胞癌和前列腺癌(castrate-resistant )在内的实体瘤患者中进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

北极星药业(中国台湾)正在评估ADI-PEG 20(聚乙二醇化的精氨酸脱亚氨酶)的效果。该酶可通过破坏精氨酸来阻止需要精氨酸的癌细胞的生长。ADI-PEG 20的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在多种肿瘤类型中开展,其中包括了HCC。

Teclison已开发出一种名为tirapazamine (TPZ)的低氧组织选择性细胞毒素。TPZ与栓塞治疗(TATE)结合使用时,会在肝肿瘤中选择性地产生持久性的低氧环境以激活该化合物。相反的,在正常的肝脏或其他不缺氧的器官中,该化合物就不会被激活,从而避免了此药物对正常器官的副作用。尽管不再招募患者,但关于该药物的三项临床试验均仍处于活跃状态。

Ⅰ期临床试验

Adaptimmune正在进行ADP-A2AFP的Ⅰ期临床研究,一款被改造用于靶向α-甲胎蛋白(AFP)的T细胞产品。该试验正在HLA-A * 02阳性,且AFP蛋白在血液或肿瘤中高表达的患者群体中,试验这款T细胞疗法的效果。

安进和默沙东正在合作开展MASTERKEY-318的研究。该研究将talimogene laherparepvec单独注射入肝肿瘤中,同时在患者全身施用Pembrolizumab,观察这一组合疗法对肝细胞癌患者的治疗效果。Talimogene laherparepvec是源自1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的溶瘤免疫疗法,此前已经被批准用于黑色素瘤的治疗,商品名为Imlygic。

Blueprint Medicines已开发出fisogatinib(BLU-554),一种口服、有效且不可逆的FGFR4抑制剂。Blueprint Medicines正将该药用于治疗FGFR4驱动的肝细胞癌患者,Ⅰ期临床试验正在如火如荼地进行之中,预计将在2020年十月结束。

Chipscreen Biosciences正在评估Chiauranib的效用。这款药物同时针对VEGFR / Aurora B / CSF-1R,几种主要与肿瘤血管生成,肿瘤细胞有丝分裂和慢性炎症微环境有关的关键激酶。Chiauranib表现出广泛的临床前抗肿瘤功效,并且可能成为同类最佳的酪氨酸激酶抑制剂。目前的Ⅰb期临床试验正在招募晚期肝细胞癌患者。

Immatics开发了IMA202,一款ACTengine产品,通过慢病毒转导的方式增强患者自身的T细胞受体(TCR)功能。这种方法实质上是通过将患者的T细胞“重新编程”来攻击肿瘤细胞。如今相关的Ⅰ期试验招募了表达黑色素瘤相关抗原1(MAGEA1)的实体瘤患者。该试验正在与MD Anderson癌症中心合作进行。

Incyte目前正在招募患者参加开放标签(测试者和调查者都清楚实验相关设计和分配方式)的I期研究,以评估晚期肝细胞癌和其他恶性肿瘤患者对INCB062079反应情况。INCB062079是口服版本的FGFR4抑制剂,也是一种具生物活性的选择性抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。

Provectus Biopharmaceuticals正在研究一种名为PV-10的孟加拉糖二钠注射剂。Provectus的有关实验表明,PV-10在接触细胞后仅在癌细胞的溶酶体中选择性积聚,破坏它们并导致癌细胞死亡。一项Ⅰ期临床试验通过使用PV-10单次在患者病灶内注射,正在进行对患有不适合手术切除,移植或其他可能治愈性治疗的肝细胞癌或肝转移性癌患者的对比实验,

Therapure Biopharma 处于测试TBI302(血红蛋白偶联的氟尿苷化合物)的早期阶段。氟尿苷是用于治疗肝肿瘤的有效化疗药物。Therapure的蛋白质药物结合平台技术利用血红蛋白(血红蛋白是人体将氧气输送到组织的天然蛋白质),将药物与血红蛋白连接以改善药物向特定作用部位的传递和运输,并最大程度地减少对非目标组织的影响。

临床前药物开发

以下是在临床前实验室环境中开发和研究药物和其他疗法的公司的样本。从这些临床前试验中收集的数据将用于确定药物和疗法是否会随着人类临床试验的变化而发展。

Auransa是一家由人工智能(AI)驱动的生物技术公司,致力于开发精密药物,目前正在开发候选候选药物AU-409,该产品是利用该公司专有的AI驱动的SMarTR引擎生成的。SMarTR引擎解决了疾病的异质性,利用基因表达谱来预测药物的有效患者人群,或是对特定患者人群有效的化合物。AU-409的相关临床前数据于2019年9月在芝加哥国际肝癌协会(ILCA)第十三届年会上发表。研究结果表明,在临床前原位肝癌模型中,AU-409有抗肿瘤活性前景,并且在统计学上显着降低了人体的肿瘤负担。Auransai即将启动AU-409的临床试验,并预计在2020年上半年启动人类测试的第一阶段试验。

圣诺制药正在评估临床前候选药物STP705,该药物由2种沉默TGF-β1和COX-2基因的siRNA组成,使用基于组氨酸-赖氨酸共聚体(HKP)的多肽纳米颗粒递送系统进行递送。临床前数据表明,STP705可以抑制裸鼠的HuCCt-1(同属于人类胆管癌细胞系)异种移植肿瘤的生长。

SFA Therapeutics正在开发SFA001,一种微生物组药物。这款药物通过SFA Therapeutics的专利发现过程从天然物质中开发出来,以匹配代谢物和佐剂来治疗慢性炎性疾病。根据在转基因HBX动物模型(一种乙肝小鼠模型)中的临床前研究,FDA在2019年10月授予了该药孤儿药认证。在该项实验中,SFA001显着减少了肝细胞癌肿瘤的数量和肿瘤的大小。此外,在2种不同的HCC动物模型中,发现SFA001的作用机理不具有化学毒性。

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肝癌治疗未来发展

在美国和全球范围内,考虑到肝细胞癌不断提高的患病率和高死亡率,我们需要新的预防和治疗策略以降低肝细胞癌(HCC)的发病率和带来的影响。这些策略可能包括疫苗的开发,先进的筛选技术,不同类型的新辅助疗法,更前沿的消融技术,靶向疗法以及特定生物标记物(蛋白质)的鉴定。

疫苗疗法

个性化肽疫苗(PPV)是一种免疫治疗方法,将多种肿瘤相关的肽段作为免疫抗原注射到患者体内,引发人体的肿瘤特异性免疫反应,以补充患者原有的免疫能力。此外,基因组学和生物信息学的进步促进了源自全新抗原的个性化肽疫苗的生产。这种疫苗已在临床试验中证明是安全可行的。

个性化肽疫苗(PPV)可行性研究的结果于2017年9月发表在《Cancer Science》杂志上。该文章中PPV的肽段根据26位对局部治疗难以治愈的肝癌(HCC)患者(队列1)和30位局部和全身治疗均难以治愈的肝癌(HCC)患者(队列2),从31种候选肽段中选出。在六次疫苗接种的第一个周期结束时,队列1的患者中分别有57%或46%的患者成功地增强了免疫能力,而队列2中则是54%或52%的患者。在大多数成功接受测试的患者中,在第二个周期结束时都观察到了他们自身血清白蛋白的增强。

乙型肝炎感染与肝癌的后续发展之间的联系意味着我们需要制定全球乙型肝炎疫苗接种方案。根据一篇发表在《Frontiers in Biosciences》杂志上的文章,在乙型肝炎疫苗普及的地区中,研究观察到接种疫苗的人数与肝细胞癌发生率下降之间有很强的相关性。文章引用了其他几项研究,这些研究表明,接种HBV疫苗后,肝细胞癌患病率和死亡率降均有降低。

先进的筛选技术

目前有几种新型血液检查法正处于研究阶段。研究人员想要检验它们是否可以比使用血液甲胎蛋白(AFP)检测和超声波检测更早地检测出肝癌。正在研究的化合物包括Des-γ-羧基凝血酶原(DCP),Glypican-3,骨桥蛋白(OPN)和高尔基蛋白73,同时还在检测计算机断层扫描(CT)扫描和核磁共振(MRI)扫描,能否替代超声波检测作为影像学检查来筛查肝癌。

Des-γ-羧基凝血酶原(DCP)是凝血蛋白凝血酶原的一种异常形式。DCP水平升高与肝细胞癌的复发风险增加相关。DCP结果升高的患者患有肝癌的风险为36.5%,而DCP结果为阴性的患有肝癌的风险为7.6%。

由于Glypican-3(GPC3)会在肝癌细胞中高表达,而在正常成人组织中不表达或表达水平较低,因此临床研究正在评估将其作为靶向治疗和肝细胞癌诊断的潜在生物标志物。如今一些临床研究已经显示了GPC3作为肝细胞癌免疫疗法的诊断分子和治疗靶标方面的前景。  

骨桥蛋白(OPN)是一种多功能蛋白,是人体免疫系统和血管系统的传导蛋白。相关研究证明,骨桥蛋白会在肝细胞癌的肿瘤组织中高表达,并且与肿瘤分级、分期、复发等相关。此外,研究还表明,手术预后不良反应,患者肝功能下降,Child-Pugh评分降低以及无病生存期和总体生存期都会与患者体内的血清骨桥蛋白的高浓度相关。这些发现表明都骨桥蛋白可能为肝细胞癌提供新的治疗途径。  

高尔基蛋白73(GP73)已成为肝癌的血清生物标志物。许多研究发现GP73蛋白与肝脏疾病,特别是与肝癌有关,因此有望成为早期诊断肝癌的新型血清学标志物。2018年10月发表在《Cell Proliferation》杂志上的一篇文章针对GP73做了回溯分析,并总结了GP73与各种环境中与肝脏疾病之间关系的全球研究数据。

新辅助疗法(Neoadjuvant therapies)

新辅助疗法是在对患者进行正式的癌症主治疗之前先给予一定的辅助治疗剂。新辅助疗法的目的是在进行彻底治疗之前减少癌症的大小或范围,从而使外科手术在不降低肿瘤的治疗率的前提条件下,变得相对容易一些,同时也可以提升手术成功率,还减少了由于大范围的手术导致的术后并发症。不同类型的新辅助疗法包括靶向疗法,化学疗法,药物消融,栓塞和放射疗法等。

2019年7月发表在《Journal of Clinical Oncology》上的一项临床研究,旨在比较新辅助三维适形放射治疗(RT)加肝切除术与单纯肝切除术治疗肝细胞癌和门静脉肿瘤血栓(PVTT)患者的治疗效果。研究表明,对于可以通过可切除手术治愈的患者,新辅助放疗比纯手术提供更好的术后生存结果。

另外,一种名为不可逆性电穿孔(纳米刀)的新兴消融技术,不使用传统的过热或过冷机制来破坏癌细胞的消融程序,而是使用高压脉冲在细胞上形成纳米级永久性穿孔,从而导致癌细胞死亡。对于一些难以治疗的癌症可能能起到一定的效果。

靶向疗法

基于最近批准的药物和目前正在投放的药物,我们发现靶向药物疗法是许多抗癌药物开发的重点。靶向癌症疗法是通过干扰与癌症细胞的生长、进展和扩散有关的特定分子,来阻止癌症的生长和扩散。靶向癌症疗法又被称为“分子靶向药物”,“分子靶向疗法”或“精准治疗药物”。

靶向疗法在某些方面与标准化疗不同:

靶向疗法作用于与癌症相关的特定分子靶标,而大多数标准化学疗法作用于所有迅速增殖的细胞,包括人体内正常细胞和癌细胞。  

靶向治疗被特意设计成与其靶标相互作用,而许多标准化学疗法只是因为它们能杀死细胞而被鉴定出来。

靶向疗法通常具有抑制细胞生长作用(即它们阻止细胞增殖),而标准化疗药物具有细胞毒性(即它们杀死细胞)。

在过去十年中,肝癌或肝细胞癌的治疗方式发生了巨大变化。自从2007年首个药物治疗方法Nexavar获得批准以来,又陆陆续续有6种新型药物出现。癌症药物治疗的下一阶段可能是探索各种药物组合,并进一步开发免疫检查点疗法和细胞免疫疗法,以便为更多患者提供康复机会。

肝癌治疗的未来也可能集中在分子途径的分析上(molecular pathways),其中一些已知的研究是在肝细胞癌(HCC)本身的生长上。从理论上讲,可以利用这些分子途径来减慢、停止或逆转HCC的进程。随着人类药物研发的进展,基于生物标志物,分子途径,免疫反应等的肝癌细胞个性化治疗有望带来重大突破。

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关键词:
细胞,患者,肝癌,治疗,研究

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